[发明专利]一种氯化琥珀胆碱的制备方法

说明书

本发明涉及一种氯化琥珀胆碱的制备方法。具体地，本发明公开以琥珀酸为起始原料，经过氯化反应、酯化反应制备氯化琥珀胆碱的合成方法。本发明的方法具有生产安全、生产成本低、反应效率高、产物纯化简单，适合原料药的大量生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及到一种氯化琥珀胆碱的制备方法。

背景技术

氯化琥珀胆碱(Suxamethonium Chloride)又名司可林(Scoline)，为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味咸；易溶于水，微溶于乙醇或氯仿，不溶于乙醚；熔点为157-163℃。其化学名为二氯化2,2-[(1,4-二氧代-1,4-亚丁基)双(氧)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合物，分子式为C₁₄H₃₀Cl₂N₂O₄·2H₂O，分子量为397.34，结构式如下：

氯化琥珀胆碱属于去极化型神经肌肉阻滞剂，能与运动终板N₂胆碱受体结合，使终板膜及邻近肌细胞膜去极化，阻滞神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。氯化琥珀胆碱起效快(静注30-60s起效，肌注2-3min起效)，持续时间短(静注持续2-6min，肌注持续10-30min)，易于控制，适用于气管插手术。

在氯化琥珀胆碱合成工艺的公开报道中，《全国原料药工艺汇编》(1980年版)中原上海第十三制药厂以琥珀酸为起始原料，经五氯化磷氯化后与氯化胆碱酯化，采用无水乙醇重结晶2次，以57％的总收率获得氯化琥珀胆碱。该工艺反应效率高、生产成本低，但存在：氯化反应中五氯化磷的用量过量，由于减压条件下五氯化磷具有部分挥发性，造成中间体琥珀酰氯的纯度不高；酯化反应前处理中采用了致癌溶剂苯；吡啶中和反应液后采用无水乙醇析出的粗品颗粒过细导致过滤缓慢、吸附杂质多；重结晶步骤中需要加活性炭脱色等缺点。中国专利CN1062346A(专利终止)以琥珀酸或琥珀酸酐为起始原料，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的催化下采用氯化亚砜进行氯化制备中间体琥珀酰氯，琥珀酰氯与氯化胆碱在丙酮中进行酯化获得氯化琥珀胆碱。该工艺反应条件温和、操作简单，但存在氯化亚砜反应活性低导致中间体琥珀酰氯的收率偏低、产生二氧化硫尾气等缺点。中国专利CN105254515A以琥珀酸为起始原料，在DMF催化下采用三光气(BTC)进行氯化获得琥珀酰氯，然后直接加入氯化胆碱进行酯化。该工艺采用简单的“一锅法”反应，操作简单、后处理方便，但存在BTC成本高、BTC氯化不完全、BTC产生剧毒光气以及乙醇下滴加吡啶中和反应液导致产品氯化琥珀胆碱部分醇解等缺点。俄罗斯专利RU2155745C2和美国专利US20140100385A1以琥珀酸酐和2-二甲胺基乙醇为起始原料，在甲苯中以对甲苯磺酸催化生成丁二酸二(2-二甲胺基乙醇)酯，然后与氯甲烷气体进行N原子甲基化制备氯化琥珀胆碱。该工艺避免了酸性气体的产生、反应设备简单，但存在反应时间长、使用了易燃易爆的氯甲烷气体等缺点。

现有氯化琥珀胆碱合成工艺中，存在产物后处理不便、收率偏低、尾气或不环保或剧毒或易燃易爆、反应时间过长等缺点。因此，发明一种安全、成本低、产率高、纯化方便的氯化琥珀胆碱的制备方法具有现实意义。

发明内容

为了解决现有氯化琥珀胆碱合成工艺中存在的问题，综合考虑安全性、成本、产率、纯化等因素，本发明选择了活性高、价格便宜的五氯化磷为氯化试剂，较原上海第十三制药厂的氯化琥珀胆碱合成工艺，本发明的工艺方法改善了生产安全性，简化了产物后处理，显著提高了产品总收率和质量。

本发明提供了一种氯化琥珀胆碱的制备方法，包括步骤：

(1)在无溶剂条件下，将琥珀酸和五氯化磷反应，从而形成含有琥珀酰氯的混合物；所述含有琥珀酰氯的混合物经过减压蒸馏，收集得到琥珀酰氯；