[发明专利]一种基于碳酸钙配位螯合药物的pH敏感纳米药物及制备方法和应用

说明书

一种基于碳酸钙配位螯合药物的pH敏感纳米药物及制备方法和应用，将氯化钙溶于无水乙醇中，然后加入添加剂溶液，搅拌均匀，获得溶液A；将抗肿瘤药物的乙醇溶液滴加至溶液A中，滴毕后静置，得到混合溶液B；将混合溶液B与碳酸氢铵一起置入真空干燥箱中反应，然后溶于二氯甲烷中，再加入含羧基的高分子物质，搅拌均匀后加入4‑二甲氨基吡啶以及二环己基碳二亚胺，升至室温，继续避光反应，得到基于碳酸钙配位螯合药物的pH敏感纳米药物。本本发明制备方法条件温和、易于操作、纳米药物尺寸可控、稳定性好。本发明制备的药物载体可根据肿瘤组织pH环境的差异，选择性释放抗肿瘤药物能够应用在制备抗肿瘤药物中。

技术领域

本发明属于生物医学应用技术领域，涉及一种基于碳酸钙配位螯合药物的pH敏感纳米药物的制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的重大疾病，且发病率和死亡率呈逐年上升趋势。手术治疗及化疗是当前临床治疗的主要手段，但存在创伤性大、副作用大等问题，尤其是化疗基于群体通用剂量给药，副作用大。近年来，纳米给药系统为肿瘤的治疗带来了新的机遇，可用于提高药物靶向性、降低药物副作用等。

近年来，研究学者将pH敏感的药物载体负载抗肿瘤药物用于治疗肿瘤。人们利用大多数实体瘤pH值(6.5)与正常组织pH值(pH＝7.4)的差异，在刺激响应系统中引入pH敏感单元(酰胺键、腙键、缩醛、亚胺键等)，这些敏感单元遇到酸性pH环境时会使整个系统结构结构解体等行为，从而达到抗肿瘤药物控释的目的(Biomaterials,2017,113,266-278.International Journal of Molecular Sciences,2017,18,2029.)。

碳酸钙作为自然界最丰富的无机材料和生物矿物之一，具有优良的生物相容性、pH敏感性、低毒性，使其在药物传输和生物医药工程领域具有一定的应用潜力。研究中通常采用有机基质调控氯化钙与无水碳酸钠反应生成微米尺寸得介孔空心球，用于抗肿瘤药物的装载，获得微米尺寸pH敏感的药物载体(Journal of ColloidInterface Science,2017,502,59.)，然而微米尺寸pH敏感碳酸钙在后续的生物医学应用上存在一定问题，如无法通过肿瘤的EPR效应，无法胞吞等。且其外部没有进行高分子修饰，水溶性差，在体循环易分解。

发明内容

为了解决现有问题，本发明的目的是提供一种基于碳酸钙配位螯合药物的pH敏感纳米药物及制备方法和应用，此药物载体可根据肿瘤组织pH环境的差异，选择性释放抗肿瘤药物；该药物载体制备方法条件温和、纳米药物尺寸可控、稳定性好、制备方法易于操作。

为实现上述目的，本发明通过以下技术方案来实现：

一种基于碳酸钙配位螯合药物的pH敏感纳米药物的制备方法，包括以下步骤：

1)按照无水乙醇：添加剂的乙醇溶液：氯化钙＝80mL：(200～800)L：(50～150)mg的用量比，将氯化钙溶于无水乙醇中，然后加入添加剂溶液，搅拌均匀，获得溶液A；其中，添加剂的乙醇溶液的浓度为0.4mol/L；

2)将抗肿瘤药物的乙醇溶液滴加至步骤1)获得的溶液A中，滴毕后静置，得到混合溶液B；其中，氯化钙与抗肿瘤药物的质量比为(50～150)：(3～10)；

3)按照碳酸氢铵：抗肿瘤药物＝5mg：(3～10)mg的用量比，将混合溶液B与碳酸氢铵一起置入真空干燥箱中反应，获得抗肿瘤药物-碳酸钙粗产品；提纯，得到抗肿瘤药物-酸钙药物载体；

4)将抗肿瘤药物-碳酸钙载体的无水二氯甲烷溶液降至-2～0℃，然后加入含羧基的高分子物质，搅拌均匀后加入4-二甲氨基吡啶以及二环己基碳二亚胺，混合均匀后，升至室温，继续避光反应4～48h，冻干，得到基于碳酸钙配位螯合药物的pH敏感纳米药物。

本发明进一步的改进在于，步骤1)中，添加剂为聚丙烯酸、植酸或多肽。