[发明专利]蛋白酶体抑制剂在制备预防、治疗心血管疾病的药物中的用途

说明书

本发明提供了蛋白酶体抑制剂在制备预防、治疗心血管疾病的药物中的用途，特别是木犀草素作为蛋白酶体抑制剂在防治糖尿病心肌病中的应用。本发明蛋白酶体抑制剂，解决了传统上没有针对糖尿病心肌病等心血管疾病进行有效预防和治疗以及现有的临床药物治疗存在不良反应的问题，为防治心肌病和心力衰竭等心血管疾病提出了新的思路和具体应用。

技术领域

本发明涉及蛋白酶体抑制剂在制备预防、治疗心血管疾病的药物中的用途

背景技术

心肌肥厚是心肌组织为适应心脏血流动力超负荷而产生的代偿性反应。在细胞水平上，心肌肥厚主要表现为细胞体积和重量的增加；在器官水平则表现为心室重量增加及心室壁增厚。病理性心肌肥厚是导致多种心血管疾病(心力衰竭、动脉粥样硬化、心肌梗死及高血压等)发病率和病死率不断升高的独立危险因素之一。在致肥厚因素的刺激下，心肌细胞体积增大，心肌重量增加，同时伴有心肌细胞凋亡和坏死、心脏成纤维细胞增殖和转化以及心肌间质纤维化等病理改变。因此，心脏中多种细胞共同构成了心肌肥厚复杂的病理学基础。糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是由于多种体内外因素互相作用导致的胰岛素不同程度相对或者绝对缺乏，引起以血糖增高及脂质代谢紊乱为主要特征的慢性病。糖尿病增加心衰的风险接近2.5倍，独立于冠状动脉疾病及其他心血管并发症。糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是由糖尿病直接导致的心肌损害，心力衰竭是其基本临床特征，心肌肥大是其主要病理特征之一。糖尿病心肌病的发生机制主要包括胰岛素抵抗和能量代谢的紊乱、心肌肥大、心肌纤维化、线粒体功能异常、氧化应激、内质网应激等，但目前并无专门针对治疗糖尿病心肌病的药物，因此寻找有效的糖尿病心肌病治疗药物及其治疗靶点是目前心血管疾病领域的研究重点。

心肌肥厚的本质是蛋白质分解与合成代谢的动态平衡被打破，导致心肌细胞内蛋白质含量增加，泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)在其中发挥重要作用。UPS是真核细胞中蛋白质降解的重要途径，主要包括泛素、泛素激活酶E1、泛素结合酶E2、泛素连接酶E3、去泛素化酶DUB及26S蛋白酶体系统。泛素是由76个氨基酸组成的高度保守的多肽链。蛋白酶体包括组成型和免疫型，组成型蛋白酶体由20S核心颗粒和19S调节颗粒组成。20S核心颗粒由α- 和β-亚基组成的四个环层叠构成，

β环内的三种催化亚基β1、β2及β5分别具有半胱氨酸蛋白酶(Caspase-likeactivity)、胰蛋白酶(Trpsin-like activity)及糜蛋白酶活性(Chymotripsin-likeactivity)。催化β亚基在炎症因子的作用下，被包括β1i、β2i及β5i在内的诱导型β亚基取代并形成免疫蛋白酶体。研究证实，免疫蛋白酶体在心血管疾病中有非常重要的病理生理学意义，可调节包括心肌肥厚等重要疾病的发生发展。

动物实验表明，蛋白酶体抑制剂通过抑制蛋白酶体活性，减少心肌细胞肥大信号通路负性调节蛋白(抗心肌肥大因子)的降解，从而改善心肌肥厚。目前针对蛋白酶体的临床干预尚处于初期，常用药物有硼替佐米、乳孢素以及环氧甲酮等。然而，目前尚无针对心肌肥大、心力衰竭及糖尿病心肌病等心血管疾病的蛋白酶体抑制剂。另外，上述药物存在的不良反应(如血小板减少、周围神经病、中性粒细胞减少症等)一定程度上限制了这些药物的临床应用。

因此需要鉴定或开发出一种能够预防和防治心血管疾病的蛋白酶体抑制剂。

木犀草素(Luteolin)是一种黄酮类化合物，广泛存在于金银花、菊花、洋白菜、菜花、甜菜、椰菜、胡萝卜、芹菜、辣椒、落花生等蔬菜果实中，也是新疆一支蒿的主要活性成分。研究显示，木犀草素可抗高血压、抗炎症、抗氧化应激等具有多种生物活性，并且对氧化应激损伤的心肌细胞及血管具有明显的保护作用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供了蛋白酶体抑制剂在制备预防、治疗心血管疾病的药物中的用途。