[发明专利]一类京尼平内酰胺衍生物及其制备和应用

说明书

本发明涉及一类京尼平内酰胺衍生物及其制备方法和作为农药的应用。本发明通式(I)具有杀小菜蛾活性，其中化合物I‑7对小菜蛾的LC₅₀值为35.6mg/L(95％置信区间为19.0‑66.6mg/L)，与商品化杀虫剂鱼藤酮(LC₅₀值为35.4mg/L，95％置信区间为22.2‑56.4mg/L)相当。本发明通式(I)对朱砂叶螨成螨表现出了优异的杀虫活性。此外，本发明通式(I)对常见的14种植物致病菌具有优异的抑菌活性，可有效防治多种作物的真菌病害。R代表基团详见说明书。

技术领域

本发明涉及一类京尼平内酰胺衍生物及其制备方法和作为农药的应用。

背景技术

京尼平是京尼平苷的苷元，属于环烯醚萜类天然产物，是栀子、杜仲和管花肉苁蓉等的主要药效成分。研究显示，京尼平像其它的环烯醚萜类天然产物一样，具有广泛的生物活性，例如杀菌活性、抗炎活性、抗癌活性、利胆作用、促进血液循环、保肝作用以及抗氧化作用等。因此，我们希望以京尼平作为活性先导，对其进行进一步地衍生改造，以期获得具有更高生物活性的京尼平衍生物，这一工作对创制高效低毒的农药具有重要的意义。

尽管京尼平表现出了广泛的药理活性，但是由于其吡喃环上的半缩醛结构不稳定，容易在酸性或生理环境下开环，因此目前对京尼平的实际应用仍然受限。Suzuki等(Chem.Pharm.Bull.，2010，58，168-171)为了提高京尼平的稳定性，从结构和电性出发设计合成了系列的京尼平-1-烷氧基衍生物，并对它们在PC12h细胞中的神经营养活性进行了测试。结果显示，系列京尼平-1-烷氧基衍生物表现出了与京尼平相似的电性，并且可以显著地引起神经突增生。其中(1R)-异丙氧基京尼平表现出了与京尼平接近的生理活性，并且其在老鼠肝脏的匀浆中也具有生理稳定性。暨南大学陈河如课题组(Chemmedchem，2012，7，1661-1668)为了进一步提高京尼平在亲核试剂环境下的稳定性，对其1位、7位、8位和10位进行了衍生修饰。结果显示，该系列衍生物表现出了高于京尼平的神经营养活性。特别是天然产物羟基栀子内酰胺A，表现出了最优的活性，有希望作为多靶标治疗神经退化性疾病先导的可能性。

为了避免京尼平在生理环境下的分解，我们希望将其修饰改造，提升其稳定性的同时获得更高的生物活性。受天然产物羟基栀子内酰胺A的启发，我们希望以京尼平为前体，将其半缩醛结构改造成为更稳定的内酰胺结构，设计合成系列京尼平内酰胺衍生物，以期该系列化合物在生物活性上有一定的改变甚至突破。我们对反应机理进行了推测，并对系列衍生物的杀虫活性和抑菌活性进行了测试。

发明内容

本发明的目的是提供一种京尼平内酰胺类新化合物及其制备和应用。与已报道化合物相比，该类化合物具有结构新颖、生物活性范围广、活性高等优点。

本发明的京尼平内酰胺类新化合物，其特征在于它具有如下通式(I)所示结构：

R代表环丙基、3-氯丙基、2-甲烷磺酰基乙基、2-丙酸乙酯基、烯丙基、炔丙基、哌啶基、环己基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、2-吡啶甲基、2-四氢呋喃甲基、2-噻吩甲基、2-磺酸乙基、3，4-二甲氧基苯基。

所述的京尼平内酰胺类化合物(I)可以按如下方法制备：京尼平与叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，空气条件下室温搅拌，得到中间体1。接着将1与戴斯马丁氧化剂在无水二氯甲烷中室温反应，得到中间体2。接着，将2与各种有机胺R-NH₂在三乙胺的条件下溶于氯仿中，回流反应3小时。反应完毕后，旋转蒸发仪浓缩，将粗产物溶于四氢呋喃中，加入三氟乙酸回流反应2小时，得到最终产物(I)。

本发明通式(I)中的化合物对小菜蛾具有优异的杀虫活性，其中化合物I-10对小菜蛾的杀虫LC₅₀值为35.6mg/L(95％置信区间为19.0-66.6mg/L)，表现出了优异的杀小菜蛾活性，有作为杀小菜蛾前体药物开发的巨大前景。