[发明专利]壳聚糖磁性吸附剂除去钆塞酸二钠注射液中游离钆的方法

说明书

本发明公开了一种壳聚糖磁性吸附剂除去钆塞酸二钠注射液中游离钆的方法，其具体步骤为：钆塞酸二钠注射液配制过程中，加入EDTA修饰的壳聚糖磁性吸附剂，搅拌吸附；吸附后的吸附剂在外加磁场作用下与注射液分离，以去除注射液中的游离钆及微量重金属。本发明在钆塞酸二钠注射液中加入经EDTA修饰的壳聚糖活性炭磁性吸附剂，与溶液中的游离钆进行螯合去除，使得重金属和游离钆含量下降明显，解决了重金属和游离钆超标问题而钆塞酸二钠含量几乎无变化，从而保证产品质量。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种壳聚糖磁性吸附剂除去钆塞酸二钠注射液中游离钆的方法。

背景技术

钆塞酸二钠，即(4S)-4-(4-乙氧苄基)-3,6,9-三羧甲基-3,6,9-三氮杂十一烷二酸钆络合物二钠盐，英文名Gadoxetate Disodium。钆塞酸二钠用于临床的剂型主要是注射液。钆塞酸二钠注射液由德国拜耳公司开发，于2008年7月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名为EOVIST。钆塞酸二钠主要用于：成人肝脏T1磁共振造影，对确诊或疑似患有肝病的患者进行检测。

磁共振成像（MRI）利用生物体不同组织在外磁场影响下产生不同的共振信号来成像，信号的强弱取决于组织内水的含量和水分子中质子的弛豫时间。MRI造影剂接近有关质子后，可缩短这些质子的弛豫时间，间接地改变这些质子所产生的信号强度，提高正常部位与患病部位的成像对比度，从而显示体内器官的功能状态。

钆塞酸二钠为水溶性造影剂，由金属钆的Gd³⁺和配体组成。其中Gd³⁺有7个未成对电子，自旋磁矩大，电场对称，弛豫效率高，易与水配位。配体为多氨基多羧基化合物二乙烯三胺五乙酸(DTPA)的衍生物，DTPA骨架中苯环的引入使分子的亲脂性增加，易被肝细胞选择性摄取，并且使配合物在血液与体液中的稳定性增强，解决了游离水合Gd³⁺及大多数配合物不能与静脉血相容、易沉淀析出、毒性大等问题。

美国食品药品监督管理局（FDA）于2007年5月在网站上发出通知，要求企业对所有含钆磁共振成像对比剂加入一个新的黑框警告，警告有严重肾功能不全的患者使用含钆对比剂有发生肾源性系统纤维化(Nephrogenic Systemic Fibrosis，简称NSF)的风险，此外，还警告进行肝移植或刚刚完成肝移植的患者，或有慢性肝病的患者，如果他们存在任何肾功能不全也会发生NSF。研究表明，NSF的主要发生风险是由钆制剂中的游离钆（Gd³⁺）引起的，因此控制钆制剂中游离钆（Gd³⁺），是消除其副作用的一个有力措施。

根据《中国药典》2015年版的规定，注射用水、活性炭（供注射用）和注射剂通则其中对重金属都有限度检查要求，其中注射用水限度是0.3ppm，活性炭（供注射用）是30ppm。因此钆塞酸二见他注射液生产中使用的针用活性炭不可避免地含有一定量的重金属等，经试验证明针用活性炭中这些金属不是导致钆塞酸二钠注射液生产过程游离钆超标的主因。

注射液配制工序浓配罐和稀配罐材质为316L不锈钢，而316L不锈钢含有重金属。这些金属可能与DTPA配体络合。CN100421657C,2008.10.1公开了一种防止重金属从不锈钢进入液体中的方法，通过对溶液施加一定的微电压，在外加电压的作用下，可以使重金属停留在阳极表面而不进入作为阴极的液面体里。崔效廷等，“乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产工艺优化”,《齐鲁药事》报导了用EDTA-2Na在生产前除去注射液配制过程中设备引入的重金属方法，取得较好效果。但是这两个方法不能去除注射液里已有的重金属，而且后者在注射液中还引入了EDTA-2Na这一新的杂质。更不能防止从钆塞酸二钠中释放出游离钆（Gd³⁺）。