[发明专利]模式识别受体TREM2在肝癌预后和治疗中的应用

说明书

本发明公开模式识别受体TREM2在肝癌预后和治疗中的应用，具体公开用于预测肝癌患者肝癌生存及复发的生物标记物，以及TREM2作为肝癌靶向治疗的新靶点。研究发现，TREM2在肝癌组织中表达明显减低，显著低于正常组织；肝癌组织中TREM2的低表达与患者的不良预后密切相关，TREM2表达低的患者总生存时间和肿瘤进展时间均短于表达高的患者；在MHCC97H细胞中激活和过表达TREM2后，肝癌细胞增殖能力受到显著抑制。因此，TREM2可作为预测肝癌患者预后的生物标记物，可以预测肝癌患者生存时间及复发的风险，同时TREM2可作为一个新的治疗靶点，可根据患者TREM2受体水平，进行个性化、精准化的干预治疗。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及模式识别受体TREM2在肝癌预后和治疗中的应用。

背景技术

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全世界第5大常见恶性肿瘤，高居男性和女性肿瘤死因的第2位和第6位。全球每年HCC新发病例超过620000例。肝癌起病隐匿、预后不佳，绝大多数就诊时已属中晚期，缺乏有效的根治性治疗手段。自2007年索拉非尼被批准用于晚期肝癌一线治疗以来，靶向治疗药物为进展期肝癌患者带来新的希望。然而迄今为止，仍然存在很多需要解决的问题，如索拉非尼仅能延长2-3个月晚期肝癌中位生存时间，能用于肿瘤基因治疗的基因太少，近10年里肝癌的靶向治疗药物研究近乎停滞不前。此外，近年来尽管肝癌的病因学相对明确，但其发病机制和所涉及到的信号通路、预后相关因素尚未充分明确，HCC目前仍缺乏有效的预后判断分子和治疗靶点。因此，急需寻找指导HCC预后判断的新分子标记物和治疗的新靶点。

近年来机制研究表明，HCC的发生历经肝细胞损伤、反复修复再生、炎症和肝纤维化过程，与炎症微环境密切相关。入侵病原体诱发的免疫应答主要由模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)介导。PRR的激活启动了一系列炎症事件，包括炎症细胞的浸润、促炎症细胞因子的产生等。2001年，一类新型PRR—髓系细胞触发受体(triggering receptors expressed on myeloid cells,TREMs)家族被发现，属于免疫球蛋白超家族，由人6p21.1染色体的基因编码组成。作为TREMs家族研究最多且功能最关键的成员之一，TREM2主要表达于单核-巨噬细胞、小胶质细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞表面，参与细胞免疫、吞噬、炎症调节等过程。TREM2基因编码一条由230个氨基酸组成的蛋白，该蛋白由一个胞外免疫球蛋白样结构域、跨膜区域和一个缺乏任何信号模体的胞内尾区构成，胞质尾区通过与包含一个免疫受体酪氨酸活化基序结构的信号接头蛋白—DNAX相关蛋白12(DNAX activating protein 12，DAP12)结合形成复合物，介导炎症信号传递，影响下游PI3K和MAPK信号通路。目前TREM2的内源性配体和激动剂尚未发现，信号传导机制未完全明确。近年来基因筛查结果证实，TREM2基因异源体错义突变是阿尔兹海默病、帕金森病、额颞性痴呆和侧索硬化的危险因素。研究发现，TREM2能够抑制巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6等促炎因子从而抑制巨噬巨噬细胞活性，削弱其对脂多糖的免疫应答。小胶质细胞中TREM2的过度表达减少了同凋亡神经元共培养的细胞中TNF-α和可诱导的一氧化氮合成酶的表达。TREM2表达的抑制使自身免疫性脑脊髓膜炎恶化。这些研究共同表明TREM2在炎症反应中作为一个炎症抑制因子存在。TREM2的调控和表达一直是众多研究者尤其免疫学家和药学家所感兴趣的，已成为治疗炎症相关中枢神经系统疾病的潜在靶点。