[发明专利]四价铂配合物-原酸酯聚合物前药、其胶束及制备方法和应用

说明书

本发明涉及聚合物合成及药物缓控释放技术领域，具体涉及一种四价铂配合物‑原酸酯聚合物前药、其胶束及制备方法和应用；所述四价铂配合物‑原酸酯聚合物前药，具有式(I)所示结构：其中，n表示聚合度，取值范围为n＝10‑40；本发明提供一种四价铂配合物‑原酸酯聚合物前药，其包含有较高浓度的四价铂，可长时间稳定存在于血液中。同时在可还原的四价铂的基础上引入高敏感性的原酸酯键酸，其能在肿瘤细胞特殊的还原性和pH环境下做出响应，发生断裂，引起抗肿瘤药物的释放。因此，本发明提供的前药具有在肿瘤细胞内与pH和还原条件双重响应的特性，药物选择性得到提高，具有靶向、协同增敏等作用，能降低药物的毒副作用和耐药性。

技术领域

本发明涉及聚合物合成及药物缓控释放技术领域，具体涉及一种四价铂配合物-原酸酯聚合物前药、其胶束及制备方法和应用。

背景技术

癌症是威胁人类生命和健康的重大疾病，晚期癌症患者的治疗途径主要有化疗或放疗。其中化疗是化学药物治疗的简称，其作用机理是利用化学药物阻止癌细胞的增殖、浸润、转移，直至最终杀灭癌细胞。顺铂是一种被广泛用于治疗如卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌等实体肿瘤的非细胞周期特异性的抗癌药物，能与DNA结合成交叉键，破坏DNA复制功能，使细胞凋亡。

目前，临床上常用的二价铂抗癌药缺乏对癌细胞的选择性，在使用过程中伴随着肾毒性、耳毒性、神经毒性、脱发等毒副作用，并会产生耐药性、交叉耐药性等问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于现有二价铂抗癌药的毒副作用大、容易产生耐药性。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种四价铂配合物-原酸酯聚合物前药，具有式(I)所示结构：

其中，n表示聚合度，取值范围为n＝10-40。

本发明还提供一种四价铂配合物-原酸酯聚合物前药的制备方法，步骤如下：

(1)将四价铂配合物单体、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羧基活化剂、无水三乙胺、无水N,N-二甲基甲酰胺按照1:2.5:2.5:0.5-1:3-6的摩尔体积比混合后进行活化反应；

(2)向活化反应产物中加入二氨基原酸酯单体和无水N,N-二甲基甲酰胺进行聚合反应，得到聚合物前药；

所述二氨基原酸酯单体和无水N,N-二甲基甲酰胺的投料比例为1：2-5；

所述四价铂配合物单体与二氨基原酸酯单体的投料摩尔比例为1：1。

进一步的，所述四价铂配合物单体为两端羧基顺铂，化学式为Pt(NH₃)₂Cl₂(OOCCH₂CH₂CO₂H)₂，具有式(I I)所示结构：

所述二氨基原酸酯单体为4,4’-二亚甲氧基-二-(2-氨基乙氧基-1,3-二氧戊烷)。

进一步的，所述羧基活化剂选自N-羟基琥珀酰亚胺、EDC、NHS中的一种。

进一步的，所述步骤(1)的反应过程为在室温、干燥、避光、搅拌条件下反应4-6h。

进一步的，所述步骤(2)的反应过程为在氮气环境下避光、搅拌反应2-4天。

本发明还提供一种四价铂配合物-原酸酯聚合物前药胶束，由如上所述的四价铂配合物-原酸酯聚合物前药或由如上所述的制备方法制备的四价铂配合物-原酸酯聚合物前药制备得到。