[发明专利]一种天然产物黄绵马酸BB的全合成新方法

说明书

本发明涉及一种天然产物黄绵马酸BB的全合成新方法，属于有机化学技术领域。本发明从经济易得的间苯三酚出发合成了双酰化的间苯三酚，再经碘甲烷对碳环进行双甲基化，脱除单分子酰基得到中间体3；以间苯三酚为原料，经甲酰化得到醛基间苯三酚，还原醛基为甲基，再经酰化得到中间体6；上述两个片段通过Eschenmoser′s salt拼合得到黄绵马酸BB。该法以42％的总收率提升了黄绵马酸BB的全合成产率，原料经济易得，操作简单，收率较高，适合放大生产，可为其生物活性研究提供大量原料。

技术领域

本发明涉及天然产物黄绵马酸BB的全合成优化方法，属于有机化学技术领域。

背景技术

香鳞毛蕨(Dryopteris fragrans)为鳞毛蕨科(Dryopteridaceae)植物。据民间记载，其被广泛用于治疗各种由真菌引起的皮肤病，如脚气、痤疮、皮癣等。

香鳞毛蕨所含的化学成分较为复杂，其中双环型间苯三酚类化合物，具有广泛的生物活性，表现出了良好的抗真菌、抗细菌、抗病毒、抗肿瘤、抗肝纤维化、抗氧化等活性。其中黄绵马酸BB对红色毛癣菌的最低抑菌浓度(MIC₈₀)达到 10μg/mL，对石膏样小孢子菌的MIC₈₀达到20μg/mL。

目前黄绵马酸BB的获取途径主要是从植物中分离提纯，繁琐且效率低。化学合成无疑是大量且快速得到天然化合物的有效途径之一。目前仅有一篇文献 (CN 107837247A)报道了黄绵马酸BB的全合成，但其存在路线较长、多次柱层析、产率较低、使用有毒含氰试剂等缺点。因此，发展更优的合成路线和方法具有重要意义。

本发明从经济易得的间苯三酚出发合成了双酰化的间苯三酚，再经碘甲烷对碳环进行双甲基化，脱除单分子酰基得到中间体3；以间苯三酚为原料，经甲酰化得到醛基间苯三酚，还原醛基为甲基，再酰化得到中间体6；上述两个片段通过Eschenmoser′s salt拼合得到黄绵马酸BB。该法以42％的总收率实现了黄绵马酸BB的全合成，原料经济易得，操作简单，收率较高，适合放大生产，可为其生物活性研究提供大量原料。

发明内容

本发明的目的是提供黄绵马酸BB的优化的全合成路线和方法。

本发明的黄绵马酸BB具体路线和方法如下：

该路线和方法具有以下优点：1、将原路线的8步反应减少为7步，同时总产率由19％提升为42％。2、化合物2的合成反应时间由36h缩短至6h，产率由63.3％提升至接近定量。3、操作简单，中间体或终产物以重结晶纯化，避免了文献中多次使用的柱层析，适合放大生产。4、其中醛基还原为甲基应用了不添加汞的Clemmensen还原，避免了文献中危险含氰还原剂的使用，该方法安全且绿色环保。

本发明包含以下步骤：

步骤a：将间苯三酚溶于三氟化硼乙醚，加入丁酸，100℃加热反应，经石油醚/乙酸乙酯重结晶得到中间体1。

步骤b：将中间体1溶于有机溶剂，冰浴下加入强碱，然后加入碘甲烷，40℃加热反应，可以定量收率得到中间体2，无需进一步纯化；所述有机溶剂可为甲醇、乙醇或其混合物；所述强碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。

步骤c：将中间体2溶于80％硫酸，80℃加热反应，经石油醚/乙酸乙酯重结晶得到中间体3；

步骤d：将间苯三酚溶于有机溶剂，加入一定量水，经Vilsmeier-Haaucf反应，可以几乎定量收率得到中间体4，无需进一步纯化；

步骤e：将中间体4溶于有机溶剂，加入锌粉，冰浴下加入浓盐酸搅拌反应，可以定量收率得到中间体5，无需进一步纯化；所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环或其混合物。