[发明专利]一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法

说明书

本发明提供了一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法，该方法通过酸碱处理再进行重结晶，重结晶所用溶剂为环己醇‑氨水混合溶剂体系，通过该精制方法，能使待精制的三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物粗品的HPLC纯度从98％提升到99.5％以上，并且该精制方法操作简单、周期短、单杂含量可控。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法。

背景技术

中国专利CN 2018106587737报道了一种式(I)所示的三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物：

其最后一步的制备方法如图1所示，

上述反应容易产生一个杂质，其结构如下式(II)所示：

其中，其中，R选自F、NO₂或CN之一。

优选地，式(I)化合物的结构式选自如下之一：

化合物1的杂质：

其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.85(d,1H),6.81(d,1H),6.63(s,1H),4.70(brs,1H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝425(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.3％，式(II-1)所示的杂质的含量为0.14％～0.32％。

化合物2的杂质：

其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.86(d,1H),6.82(d,1H),6.65(s,1H),4.85(brs,1H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝432(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.5％，式(II-2)所示的杂质的含量为0.16％～0.37％。

化合物3的杂质：

其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.85(d,1H),6.81(d,1H),6.64(s,1H),4.73(brs,1H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝452(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.4％，式(II-3)所示的杂质的含量为0.15％～0.36％。

杂质的含量不符合一般药品质量标准中有关单杂含量低于0.1％的要求。而且，由于杂质含量过高，在药物的质量研究过程中，必须对式(II)所示的杂质进行相关毒理实验研究，从而会大大增加药物研发的成本和风险。

发明内容

本发明提供了一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法，目的是解决产品纯度低，主要杂质式(II)化合物含量过高的问题。

本发明的目的是通过如下步骤实现的：