[发明专利]一种索玛鲁肽的合成方法

说明书

本发明公开了一种索玛鲁肽的合成方法,具体包括如下步骤：以Fmoc‑Lys(Dde)‑OH为原料进行赖氨酸的改造缩合反应，全保护切割，得到改造后的赖氨酸；以2‑Cl‑Trt树脂为固相载体，通过固相合成法依次连接索玛鲁肽序列中相对应的氨基酸，以及改造的赖氨酸原料，并采用特异性微波技术反应，得到Fmoc‑索玛鲁肽‑2‑Cl‑Trt树脂；进行切割沉降反应，冻干，得到索玛鲁肽粗肽；采用Fmoc固相合成法，以2‑Cl‑Trt树脂为固相载体，以DIC/HoBt为缩合剂，对赖氨酸原料进行了改造，大大简化了工艺流程，缩合反应中采用特异性微波合成技术，提高了缩合效率；HoBt价格便宜，反应效果优良，本发明大大缩短了反应时间，提高了产品的收率。

技术领域

本发明属于多肽药物合成的技术领域，特别涉及一种索玛鲁肽的合成方法。

背景技术

中文名称：索玛鲁肽

英文名称：Sermaglutide

序列：His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Octadecanedioic-gamaGlu-PEG2-PEG2)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH

分子式：C₁₈₇H₂₉₁N₄₅O₅₉

分子量：4113.64

索玛鲁肽(Sermaglutide)一种新的长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，每周皮下注射一次，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖风险较低。同时，索玛鲁肽还能够通过降低食欲和减少食物摄入量，诱导减肥。与利拉鲁肽相比，索玛鲁肽的脂肪连更长，疏水性强，但是索玛鲁肽经过短链的PEG修饰，亲水性大大增强。PEG修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果。索马鲁肽与艾塞那肽相比，提供了更好的血糖控制及体重减轻。索玛鲁肽具有降低血糖、减轻体重、促进胰岛细胞再生以及心血管系统保护等多种效应，临床应用前景广阔。

现有的索玛鲁肽合成方法多为固液合成法，CN201410573312.1的合成方法，合成周期长，生产成本高，不利于索玛鲁肽的大规模生产。本发明提供一种合成索玛鲁肽的优化工艺以造福于人类健康。

发明内容

本发明的目的在于提供一种索玛鲁肽的合成方法,该合成方法反应条件温和、反应效率高、成本低、具有生产索玛鲁肽粗肽产品的广泛应用前景，以用于大规模生产索玛鲁肽。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种索玛鲁肽的合成方法，具体包括如下步骤：

(1)以Fmoc-Lys(Dde)-OH为原料进行赖氨酸的改造缩合反应，全保护切割，得到改造后的赖氨酸如下式所示：

Fmoc-Lys(Octadecanedioic-gamaGlu-PEG2-PEG2)-OH

(2)以2-Cl-Trt树脂为固相载体，通过固相合成法依次连接索玛鲁肽序列中相对应的氨基酸，以及改造的赖氨酸原料，并采用特异性微波技术反应，得到Fmoc-索玛鲁肽-2-Cl-Trt树脂如下式所示：

Fmoc-H(Trt)-Aib-E(OtBu)GT(tBu)FT(tBu)S(tBu)D(OtBu)VS(tBu)S(tBu)Y(tBu)LE(OtBu)GQ(Trt)AAK(Octadecanedioic-gamaGlu-PEG2-PEG2)E(OtBu)FIAW(Boc)LVR(pbf)GR(pbf)G-2-Cl-Trt树脂