[发明专利]一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法

说明书

本发明涉及一种4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮的制备方法。该方法包括：用对硝基苯胺为原料，依次经酰胺化反应、催化氢化反应得到对酰基取代氨基苯胺，然后和1,4‑二氧六环‑2‑酮依次经酰胺化反应、卤化反应或磺酰化反应制备N‑(2‑取代基乙基氧基乙酰基)对酰基取代氨基苯胺，然后于碱作用下经缩合环化反应得到4‑(4‑取代酰基氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮，最后脱酰基保护基得目标产物。本发明所用原料价廉易得，操作简便，成本低。所涉及的各步反应活性高、专一性强，反应易于进行，产物纯度高，收率高。

技术领域

本发明涉及一种吗啡啉-3-酮衍生物的合成方法，尤其涉及一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法，该衍生物可用于制备利伐沙班，属于医药生物化工领域。

背景技术

利伐沙班，英文名为Rivaroxaban，是一种新的口服抗凝药物，通过口服吸收，疗效长久，用于防治静脉血栓，治疗范围宽且无需常规凝血功能监测。为拜耳公司研发的全球第一个直接Xa因子抑制剂，于2011年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺血栓的形成，也可以预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发风险。因此，开发高纯度、低成本的利伐沙班的制备方法具有重要意义。

利伐沙班和其4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮中间体(Ⅰ)的结构式如下：

其中4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅰ)是合成利伐沙班的关键中间体，目前4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的主要合成路线如下：

原研公司于中国专利文献CN1900074B公开了一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法，以对硝基卤代苯尤其是对硝基氟苯为原料，和吗啡啉-3-酮于氢化钠、NMP体系中，经取代反应制备4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮，收率为17.6％。然后经催化氢化还原硝基得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，收率为37.6％，两步总收率为6.6％。描述为如下合成路线1：

该方法操作安全隐患大，不利于安全化生产。因为中间体4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮的吗啡啉环于还原体系中稳定性差，催化氢化收率低，不适合工业化生产。

中国专利文献CN102822167A利用N-(2-羟基乙基)苯胺于高浓度氢氧化钠溶液中，和氯乙酰氯经反应制备4-苯基吗啡啉-3-酮，然后经混酸(硝酸-硫酸)硝化得到4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮，催化加氢还原硝基制备4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，描述为如下合成路线2：

该方法使用混酸硝化时，废水量大，不利于环保。另外硝化反应选择性不高，存在邻位硝化副产物，难以彻底分离，最终导致利伐沙班杂质较多。

中国专利文献CN103804221A利用苯胺和氯乙基氧基乙酰氯或溴乙基氧基乙酰氯为原料，经缩合、环合得到4-苯基吗啡啉-3-酮，然后于混酸(硝酸-硫酸)硝化得到4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮，还原得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮。中国专利文献CN103804222A利用苯胺和氯乙基氧基乙酰氯或溴乙基氧基乙酰氯为原料，先进行缩合反应，然后硝化，再于碱性条件下环合得到4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮，还原得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，总收率为40.2％。描述为如下合成路线3：

该方法所用原料氯乙基氧基乙酰氯、溴乙基氧基乙酰氯价格较高，不易获得。另外存在混酸硝化的不足。