[发明专利]一种妥洛特罗透皮贴剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种妥洛特罗透皮贴剂，属于透皮药物制剂领域。本发明将妥洛特罗制备为药物贮库，包括妥洛特罗、促渗剂、卡波姆、聚硅氧烷压敏胶，通过使用特定基质组合及用量，控制释药速率，最终实现可稳定释药24小时的目的。通过睡前贴敷，使血药浓度在患者呼吸功能容易下降的深夜至清晨达到峰浓度，从而改善呼吸功能，连续使用无蓄积作用，减少了药物的不良反应。并且本发明的妥洛特罗贴剂受环境变化影响较小，能够稳定地长时间保存。用于支气管哮喘和慢性阻塞性肺病患者的长期维持治疗。

技术领域

本发明涉及透皮药物制剂领域，具体涉及一种妥洛特罗透皮贴剂及其制备方法。

背景技术

哮喘是呼吸系统常见的疾病，其发病机制主要是由肥大细胞、嗜酸性粒细胞和胸腺淋巴细胞CD4+T细胞、CD 8+T细胞等多种炎症细胞参与导致的气道慢性炎症性疾病。现今己有多种药物用于哮喘疾病的治疗，主要包括：糖皮质激素、β2受体激动剂、茶碱类、抗胆碱类药物、白三稀调节剂等。其中β2受体激动剂能快速扩张支气管达到止喘效果，是哮喘治疗的常用药物，该类药主要有速效短效、速效长效、慢性长效等几类。妥洛特罗是第3代选择性β2肾上腺受体激动剂，最先由日本TanabeSeigaku(田边)制药株式会社于1981年研制，它不仅具有扩张支气管平滑肌作用，还有较强的抗过敏作用，亦有促进呼吸道纤毛运动和镇咳作用，因此该药物在临床上广泛应用于支气管哮喘、哮喘性支气管炎和慢性支气管炎的治疗。

哮喘在睡眠期间发作的概率约是活动期间的188倍，有近似昼夜节律，最佳给药时间是清晨4点。夜间发作的这一特点为哮喘患者的治疗、用药带来了诸多不便。针对哮喘易夜间发作的特点，本领域技术人员开发了妥洛特罗贴剂。妥洛特罗具有小分子量、低熔点以及适宜的油/水分配系数，决定了妥洛特罗具有良好的透皮吸收性能。贴片避免了胃肠生理因素的影响，不增加肝脏负担，缓慢释放给药，作用持续时间长，能有效抑制晨降，全面改善哮喘患儿的哮喘症状，同时减少了全身不良反应，且妥洛特罗贴片使用方法简单，每日只需贴敷一次，治疗依从性高，是适用于患者的有效、安全的支气管哮喘治疗药物。

但目前方法制备的妥洛特罗贴剂还存在诸多技术缺陷，例如，存在前期透过速率过快，后期释药不足，不能起到稳定治疗的目的，不适于夜间哮喘和晨降的预防和治疗等。WO97/14411提供了含有微晶态妥洛特罗药物，可以达到24小时持续给药，但是存在药物初始透皮速率慢，微晶药物稳定性差，易结晶析出等问题。并且目前市售的妥洛特罗贴剂，当被长时间保存时，容易受到环境例如温度等变化的影响，使妥洛特罗在制剂中的存在形式发生改变，进而影响妥洛特罗的治疗效果。

发明内容

针对现有技术中微晶态妥洛特罗药物初始透皮速率慢，微晶药物稳定性差，易结晶析出等问题，本发明提出一种妥洛特罗透皮贴剂，本发明将妥洛特罗制备成药物贮库，通过特定的基质、组合和用量，实现对药物释放速率的控制，达到稳定释放24h的技术效果。特别是通过睡前贴敷，使血药浓度在患者呼吸功能容易下降的深夜至清晨达到峰浓度，从而改善呼吸功能，连续使用无蓄积作用，因此，该制剂在有效扩张气道的同时减少了药物的不良反应。用于支气管哮喘和慢性阻塞性肺病患者的长期维持治疗。并且本发明的妥洛特罗贴剂受环境变化影响较小，能够稳定地长时间保存。

本发明技术方案如下：

本发明目的之一在于提供一种妥洛特罗透皮贴剂，包括无渗透性的背衬层、药物贮库、粘胶层，所述药物贮库含有妥洛特罗、促渗剂、卡波姆和压敏胶。

优选的，上述药物贮库中的压敏胶为聚硅氧烷压敏胶。

优选的，妥洛特罗、促渗剂、卡波姆和压敏胶的质量比为10：1-10：10-50：2-50；更优选质量比为10：1-5：10-30：2-20。

进一步所述药物贮库还含有稀释剂和乳化剂；优选的，所述乳化剂选自聚山梨醇酯20、大豆卵磷脂，蛋黄卵磷酯、泊洛沙姆的一种或几种；优选的，所述稀释剂为异丙醇。上述妥洛特罗、促渗剂、稀释剂、乳化剂、水混合构成药物溶液。