[发明专利]铂类药物与开环葫芦脲的包合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种铂类药物与开环葫芦脲的包合物，其含有铂类药物与开环葫芦脲，其中铂类药物与开环葫芦脲的摩尔比为1:1～3:1，采用溶剂包合法制得；本发明利用开环葫芦脲具有C型空腔，可与铂类药物形成包合作用，由于开环葫芦脲是柔性分子可以根据药物大小改变空腔尺寸，与药物形成很好的空腔匹配，进而大大增强了铂类系列药物的水溶性，便于铂类药物液体制剂的形成；本发明方法制得的包合物水溶性好，稳定性高，同时，制备方法简单，条件温和且易于操作，对于铂类药物新制剂的开发，具有潜在的应用价值。

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及铂类药物与开环葫芦脲的包合物及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的疾病之一，2008年全球有1240万人被新检查出患有癌症，760万人死于癌症，2010年，癌症已超过心脑血管疾病认为人类的头号杀手。顺铂以及其它铂类抗肿瘤药物在临床使用中获得了极大的成功，目前在化疗或者联合化疗治疗恶性肿瘤的方案中，70％～80％都要用到铂类药物。经典铂类药物的抗癌机制国内外有过不少研究，比较一致的观点认为铂配合物直接作用于细胞的DNA，与DNA形成加合物，限制DNA的解旋从而抑制DNA的复制。

顺铂作为第一代铂类抗肿瘤药物，其中抗肿瘤活性强，与其他非铂类抗癌药物不存在交叉耐药。顺铂对生殖系统癌症和头颈癌等非常有效，但顺铂也存在许多缺点，诸如水溶性差，对肾神经系统产生毒副反应。为了解决顺铂临床中的弊端，开发了第二代铂类抗癌药物卡铂，其水溶性是顺铂的17倍，其肾毒性和胃肠道毒性均低于顺铂，其主要的副作用为骨髓抑制。奥沙利铂作为第三代铂类抗肿瘤药物的代表，是第一个上市的手性抗肿瘤铂配合物，经过10多年的临床治疗和研究，奥沙利铂已经成为治疗结直肠癌的一线用药。

铂类药物除毒副作用大外，在体内容易被降解失活，铂单元容易受到亲核物质的进攻，例如谷胱甘肽，半胱氨酸，蛋氨酸等，从而导致大量铂单元无法与肿瘤细胞DNA结合。常用的环糊精载体与铂类药物包合物的结合常数较小，且环糊精对强酸强碱不稳定，对铂类药物的包合物包合不紧密，可能会在非病灶部位释放药物，不能减少或掩蔽对正常组织细胞的毒副作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种溶解性好、结合常数高的铂类药物与开环葫芦脲的包合物，该包合物含有铂类药物与开环葫芦脲，其中铂类药物与开环葫芦脲的摩尔比为1:1～3:1，采用溶剂包合法制得。

所述铂类药物为顺铂、卡铂、奥沙利铂中的一种，具有如下所示结构：

所述开环葫芦脲，溶解性能好可使不溶性的药物分子增溶，其是非环状结构，由于其结构的特殊性，使其具有良好的柔性，可以适应药物分子的大小来调整空腔的尺寸；其结构式为：

本发明所述的开环葫芦脲的合成方法可参照已有的文献方法进行(Da M,NatChem,2012,4:503-510)，分为三步反应，首先从单体合成二聚体，从二聚体到四聚体后再到六聚体。

本发明另一目的是提供铂类药物与开环葫芦脲的包合物的制备方法，将开环葫芦脲溶解于水中制得水溶液；然后将铂类药物与有机溶剂的混合物加入到开环葫芦脲的水溶液中，在20～60℃条件下避光搅拌反应25～72 h后，过滤，减压干燥后即得铂类药物与开环葫芦脲的包合物，其中铂类药物与开环葫芦脲的摩尔比为1:1～3:1。

所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二甲基亚砜、DMF中的一种。

由于开环葫芦脲本身具有荧光特性，激发波长为295 nm时有荧光吸收，基于此性质，使用荧光法测定铂类药物与开环葫芦脲的结合常数。

本发明包合物的制备方法简便易行，条件温和，适合工业化生产。