[发明专利]一种度鲁特韦关键中间体2,4-二氟苄胺的合成方法

说明书

本发明公开了一种路线简洁的、绿色的、低成本的2,4‑二氟苄胺的易于工业化的生产新方法，分为以下两个步骤：a).一定压力下间二氟苯在催化剂的存在下和CO发生羰基化反应，生成2,4‑二氟苯甲醛，或者使间二氟苯发生甲酰化反应：间二氟苯在氯仿强碱体系先发生氯代卡宾取代，再随之水解制备产物2,4‑二氟苯甲醛(Reimer‑Tiemann反应)。b).步骤a)中的产物2,4‑二氟苯甲醛加入到醇溶剂中，一定压力下在催化剂存在下直接与氨气和氢气发生还原氨化反应，或者与甲酸铵反应，制备2,4‑二氟苄胺。本发明制备方法原料简单易得，路线简洁，绿色环保，低成本，易于工业化的生产。

技术领域

本发明涉及医药及农药化学品的合成领域，具体内容为度鲁特韦关键中间体2,4-二氟苄胺的合成方法。

背景技术

2,4-二氟苄胺是一种非常重要的化学中间体，其最重要的用途就是制备抗艾滋病药物度鲁特韦(dolutegravir)。度鲁特韦是一种新型的整合酶抑制剂，由葛兰素史克研发，于2013年在美国批准上市。由于其所表现出的高效低毒的优点，近年来的市场销售上涨迅猛，且势头被一致看好。在目前度鲁特韦已知的几条合成路线中，2,4-二氟苄胺都是不能越过的关键性中间体。因此，研发出一种高效、绿色、低成本的2,4-二氟苄胺制备工艺是非常有意义的。

目前，2,4-二氟苄胺的生产工业上普遍采用以2,4-二氯苯甲腈为原料的路线：

该路线存在原料不易得，氟代收率较低，三废排放量较大等缺点。

目前，2,4-二氟苄胺的合成还有如下报道的工艺：

吴晓东等提供了种以间二氟苯为原料，先氯甲基化，再和乌洛托品对接，最后水解制备2,4-二氟苄胺的方法(CN105017026A)：

该方法反应条件较温和，收率较高，但存在较严重的环保问题，氯甲基化和最后水解后将会残留大量的废酸以及高氨氮、高盐废水。

另外，报道较多的路线是以2,4-二氟苯甲腈出发进行还原的方法，其中有在氨气气氛下加压氢化还原的方法(US5068371，Chemisitry-AEuropean Journal,2013,19(14),4437-4440)，也有以硼烷-THF络合物还原2,4-二苯甲腈的方法(J.Med.Chem.,2006,49,6197-6208)以及以liAlH₄为还原剂的方法(WO2012076673)，但这些方法都存在安全隐患大、操作条件苛刻、收率较低、成本过高等问题。

由以上可见，目前2,4-二氟苄胺的制备方法在环保、成本以及原子经济型等方面都还存在着明显的不足，开发一条具有工业化生产价值的绿色环保的2,4-二氟苄胺生产工艺具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于开发出一种路线简洁的、绿色的、低成本的2,4-二氟苄胺的易于工业化的生产路线，技术方案如下：

具体来说，分为以下两个步骤：

a).一定压力下间二氟苯在催化剂的存在下和CO发生羰基化反应，生成2,4-二氟苯甲醛，或者使间二氟苯发生甲酰化反应：间二氟苯在氯仿强碱体系先发生氯代卡宾取代，再随之水解制备产物2,4-二氟苯甲醛(Reimer-Tiemann反应)。

b).步骤a)中的产物2,4-二氟苯甲醛加入到醇溶剂中，一定压力下在催化剂存在下直接与氨气和氢气发生还原氨化反应，或者与甲酸铵反应，制备2,4-二氟苄胺。

优选的，步骤a)中催化剂为Co₂(CO)₈或Na(Co(CO)₄)，优选为使用Na(Co(CO)₄)。