[发明专利]靶向PSMC5基因的siRNA及PSMC5的应用

说明书

本发明提供了靶向PSMC5基因的siRNA及PSMC5的应用。本发明提供了26S蛋白酶体调节亚基8(PSMC5)作为治疗阿尔茨海默病的新靶点的技术方案，通过抑制PSMC5的表达实现阿尔茨海默病的有效治疗，可为筛选研发抗AD药物提供新的思路和新的方法。本发明还提供了一种靶向PSMC5基因的siRNA，可通过抑制TOLL样受体激活介导的信号通路，抑制小胶质细胞的过度激活，从而保护海马神经元，有效改善和治疗AD；还可对潜在的小胶质细胞过度激活诱导的学习记忆、认知功能障碍类疾病人群的保护治疗作用。本发明可在神经变性疾病及老年医学领域得到广泛的应用，并产生巨大的社会与经济效益。

技术领域

本发明属于生物医药领域，特别涉及靶向PSMC5基因的siRNA及PSMC5的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是老年性痴呆中最常见的类型，主要临床表现为认知功能减退、生活功能下降及精神行为异常的神经系统退行性疾病。目前全球以每年460万新增病例(每7秒新增1例)的速度增长，到2040年全球AD患者将达到8110万。AD已成为仅次于心脏病、癌症、中风而导致老年人残疾和不能独立生活的主要原因，给家庭以及全社会带来严重危害和沉重的负担，防治形势十分严峻。因此，深入研究AD的发病机制，探讨可行的治疗手段对提高国民的健康水平，减轻国家财政负担具有重大的意义。

AD主要以脑组织淀粉样蛋白聚集、细胞内异常磷酸化的tau蛋白聚集形成神经纤维缠结(NFTs)、神经元丢失和小胶质细胞激活为主要病理特征。引起AD的病因迄今未十分明确，发病机制错综复杂。迄今为止，AD的各种临床治疗策略包括胆碱酯酶抑制剂、改善脑血流促进脑代谢、抗氧化、雌激素治疗等均不能阻止病程的进展和解决中枢胆碱能神经元进行性减少这一根本问题。因此，目前所有的临床治疗基本无效或甚微，AD的有效防治陷入了困境。

小胶质细胞活化在AD发病机制中起着非常重要的作用。小胶质细胞广泛分布于中枢神经系统，作为中枢神经系统内的主要的免疫细胞，其在神经元的生存和整个生命活动中起着支持、营养、保护和修复等重要作用，是神经系统不可缺少的成分。正常的情况下，小胶质细胞处于一种静息状态，当神经系统受损时小胶质细胞可被激活，并可以进一步活化成巨噬细胞样小胶质细胞。Aβ活化的小胶质细胞介导的免疫炎性反应能引起AD患者海马神经元的细胞凋亡，进而逐渐出现认知功能减退。在AD发病的早期其主要作用的是Aβ寡聚体，而在维持AD患者脑内持久的炎症反应主要是纤维形式的Aβ。而不同聚集形式作用不同的原因可能在于它们结构的不同，而活化小胶质细胞需要的结构可能是β转角结构而不是β纤维。小胶质细胞还与AD患者老年斑形成具有密切关系。在老年斑中，聚集的Aβ位于核心位置，在Aβ沉积周围发现有活化的小胶质细胞，长期活化的小胶质细胞通过分泌的各种细胞因子可能加剧老年斑的形成，进而促进神经元纤维缠结。流行病学研究发现，长期服用NSAIDs的老年人AD发生率明显降低。动物实验结果显示，给予NSAIDs后，AD模型动物脑内Aβ沉积和活化的小胶质细胞的数量均明显减少，脑内炎性反应明显减轻。因此，以抑制小胶质细胞活化为靶点，抑制/减轻神经炎症反应，调控海马神经元-小胶质细胞神经网络的平衡，从而改善和阻断AD的进展，目前已成为防治AD的一个有效策略。

PSMC5又称之为S8，为26S蛋白酶体调节亚基8(26S proteasome regulatorysubunit 8)是泛素-蛋白酶体途径重要的调节亚基，具有分子伴侣样活性。1995年Lee在酵母双杂交试验中分离鉴定出PSMC5，1997年Hoyle运用荧光原位杂交技术对其进行定位，PSMC5由406个氨基酸组成，845.6KD大小，染色体定为在17q24-q25，该基因编码ATPase酶的亚基，是ATP酶多A家族中的一员。

目前尚未见任何关于PSMC5对小胶质细胞活化影响、改善和阻断AD的进展的相关报道。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供26S蛋白酶体调节亚基8(PSMC5)作为靶点在筛选或制备用于抑制小胶质细胞过度激活的药物中的应用。