[发明专利]负载双药纳米颗粒及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及负载双药纳米颗粒及其制备方法与应用，该负载双药纳米颗粒为水包油包水型的纳米胶束，包含两亲性聚合物PEG‑PPS，疏水性药物和亲水性药物；由两亲性聚合物、疏水性药物、亲水性药物经乳化反应制得。本发明制备方法简单易行，解决了纳米载药体系中亲水性药物和疏水性药物的复配问题，并且通过本发明方法制得的负载双药的纳米颗粒通过体内纳米组合物分布检测，肿瘤组织免疫荧光染色，ATP含量检测，体内ROS活性氧检测，以及抗肿瘤实验等，显示出良好的光动力治疗效果。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种负载双药纳米颗粒及其制备方法与应用。

背景技术

光动力治疗作为一种非侵袭性的治疗手段已经被广泛的用于临床研究。通过激光照射，光敏剂将周围的氧气分子变成有毒的活性氧从而杀死肿瘤细胞。然而，由于肿瘤细胞快速的增殖，以及肿瘤组织不规则的脉管系统使得肿瘤组织呈现低氧特征，这对于氧气依赖的光动力治疗具有很大限制。此外，光动力治疗通过直接消耗氧气或者间接破坏肿瘤血管加剧了肿瘤部位的低氧。这反过来又影响了光动力治疗的治疗效率。在低氧情况下，癌症细胞会刺激HIF-1表达并调节一系列的信号级联放大反应来保护癌症细胞避免低氧引起的损伤。低氧诱导因子激活许多存活因子，这些存活因子调节着细胞的每一步新陈代谢。其中低氧诱导因子介导的糖酵解基因的产生对于细胞在低氧环境中的新陈代谢的适应尤为重要，它使得细胞内的葡萄糖代谢从在线粒体中的三羧酸循环变为无氧糖酵解，从而提高ATP的产量来补充低氧的细胞内的能量代谢需求。同时，代谢产生的中间产物能够降低低氧细胞内ROS的含量，保护细胞避免低氧引起的损伤。HIF-1也能够激活一些代谢酶的转录，降低细胞内氧化物的产生，增加抗氧化剂的产生来维持细胞内的氧化还原平衡。低氧作为肿瘤组织中最重要的一项特征，能够驱动癌症组织的入侵和转移。因此，结合抗HIF-1抑制剂与PDT有望通过打破肿瘤组织在低氧环境中的适应性从而提高光动力治疗效果。

强力霉素(Doxy)是一种广谱类的抗生素。Doxy能够抑制果糖二磷酸酶A(ALDOA)的表达从而降低HIF-1的活性。IR780，一种亲脂类阳离子染料，由于它能被近红外光所激活，因此被广泛用作光敏剂。同时，IR780表现出较低的黑暗毒性，较低的光淬灭性能以及较高的光稳定性。IR780与Doxy结合使用也许有希望提高肿瘤的治疗效率。但是，由于两种药物不同的物理化学性质，不同的半衰期，不同的肿瘤聚集含量，简单的将两种药物混合很难获得理想的治疗效果。因此，需要通过一个良好的药物递送体系来有效地递送IR780和Doxy以获得较好的治疗效果。

研究表明成功的药物递送依赖于理想的药物递送体系。理想的药物递送体系具有良好的肿瘤靶向性以及刺激响应的药物释放性能，有助于减小药物的毒副作用，提高药物的治疗效果。由于纳米粒子在肿瘤部位的渗透和滞留效应，基于纳米粒子的药物递送系统能够提高药物的药代动力学并有效聚集到肿瘤部位。癌症细胞中的ROS水平是正常细胞中的十倍以上，ROS刺激已经被广泛的用于癌症治疗。但是由于肿瘤的异质性，ROS介导的药物刺激响应依然有不足。光动力治疗通过时空可控的方式有效地提高了肿瘤细胞中ROS的浓度，因此，光动力辅佐的ROS响应性药物递送体系能够在癌症治疗中获得更加可控的药物释放性能。

发明内容

本发明的目的在于提供一种负载双药纳米颗粒(也称纳米药物组合物)；本发明还提供该负载双药纳米颗粒的制备方法以及用于，尤其是在制备光动力治疗肿瘤的药物方面的应用。本发明根据两亲性聚合物通过双乳法形成水包油包水的纳米胶束的原理，将亲水性的药物和疏水性的药物分别包载在纳米囊的不同囊层，从而实现亲水性药物与疏水性药物的共递载，解决了纳米药物中亲水性药物与疏水性药物的复配问题。

为达到本发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种负载双药纳米颗粒，为水包油包水型的纳米胶束，包含：两亲性聚合物，疏水性药物和亲水性药物；所述两亲性聚合物为嵌段共聚物PEG-聚硫化丙烯(PPS)。