[发明专利]奥扎莫德的多晶型及其制备方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及奥扎莫德多晶型及其制备方法；所述多晶型是晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V和晶型VI，其中，晶型I、II和VI为无水晶型，晶型III、IV和V为有机溶剂化合物。本发明的奥扎莫德多晶型具有良好的化学稳定性，和/或生物利用度，具有优良的物理化学性能和成药性能；结晶方法容易控制，重现性好，能有效提高产品质量，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域。

背景技术

S1P的生物活性由多种受体亚型介导，例如，亚型1和3受体(分别为S1P1和S1P3)均在内皮细胞中表达，并且在肺和淋巴内皮功能中具有一定作用。S1P1受体的激动剂刺激通过受体降解来调节。配体刺激诱导受体磷酸化、内化、多遍在蛋白化和降解。因此，受体的激动剂，诸如S1P1的激动剂，可能在不良状况诸如多发性硬化、移植排斥和成人呼吸窘迫综合征的治疗中具有一定价值。

奥扎莫德(Ozanimod)是由斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)研发的S1P1受体激动剂，用于治疗潜在的慢性自身免疫疾病，主要是多发性硬化症。在汤森路透数据库显示奥扎莫德的CAS号为1306760-87-1，化学结构式如下所示：

斯克里普斯研究所的专利CN200980127478.8记载了该化合物的制备方法。

药物多晶型对制剂质量、生产工艺以及固体制剂工艺过程均有影响，药物多晶型的研究为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面均可提供参考。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。

发明内容

发明概述

第一目的提供了六种奥扎莫德的晶型。

第二目的提供了六种奥扎莫德晶型它们的制备方法。

术语定义

除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

“晶型”是指化合物在晶格中的分子的独特的有序排列和/或构象。

“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即其晶型的纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

“基本上不含”一种或多种其它晶型是指其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

X-射线粉末衍射“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少有50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在图中。

“相对强度”是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

当提及谱图或出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征峰。

在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(2theta)值均以度(°)为单位。