[发明专利]一种基于吲哚方酸菁染料的靶向材料及其制备方法和荧光纳米粒子及其制备方法

权利要求书

1.一种基于吲哚方酸菁染料的靶向材料，其特征在于，其结构式为：

其中，R₁为H，Br，或CH₃；R₂为

2.一种基于吲哚方酸菁染料的靶向材料的制备方法，其特征在于，使用溴、氢或甲基取代吲哚方酸菁分别与靶向多肽RGD分子和喜树碱相偶联得到所述靶向材料。

3.根据权利要求2所述的基于吲哚方酸菁染料的靶向材料的制备方法，其特征在于，使用4号位由溴、氢或甲基取代的苯肼盐酸盐制备得到带有溴、氢或甲基且带有马来酰亚胺基团的吲哚方酸菁，进而分别与靶向多肽RGD分子和喜树碱相偶联得到所述靶向材料。

4.根据权利要求3所述的基于吲哚方酸菁染料的靶向材料的制备方法，其特征在于，所述使用4号位由溴、氢或甲基取代的苯肼盐酸盐制备得到带有溴、氢或甲基且带有马来酰亚胺基团的吲哚方酸菁的方法包括以下步骤：

1)将12-24mmol 4-R基苯肼盐酸盐及12-24mmol 3-甲基-2-丁酮加入到15-30mL的冰醋酸中，回流反应18-20小时，悬蒸除去溶剂后，用二氯甲烷溶解，并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤至水相中性，分离有机相并蒸除去溶剂，得到5-R基-2，3，3-三甲基-3H-吲哚；

2)将5-12mmol的5-R基-2，3，3-三甲基-3H-吲哚与5-12mmol的对溴甲基苯甲酸加入15-20mL乙腈中，回流反应12-20小时，旋蒸除去溶剂，乙醚沉淀并洗涤，干燥后得到中间产物吲哚啉衍生物；

3)将1-5mmol步骤2)合成的吲哚啉衍生物与1-5mmol的3,4-二羟基-3-环丁烯-1,2-二酮加入10-20mL甲苯和正丁醇的混合溶剂中，甲苯和正丁醇的体积比为1:0.8-1.5，并加入5-10mL吡啶；在氮气保护下，缓慢升温至100-120℃并继续反应15-30小时，用乙醚沉淀并洗涤，得到中间产物吲哚方酸菁衍生物；

4)将0.5-1mmol步骤3)合成的吲哚方酸菁衍生物、2-4mmol的2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和2-4mmol二异丙基乙胺加入5-10mmol N,N-二甲基甲酰胺中，室温下反应15-30分钟后加入N-(2-氨基乙基)马来酰亚胺4-5mmol，继续室温下反应2-8小时后用乙醚沉淀得到带有溴、氢或甲基且带有马来酰亚胺基团的吲哚方酸菁；

步骤1)和2)中的R为H，Br，或CH₃。

5.根据权利要求4所述的基于吲哚方酸菁染料的靶向材料的制备方法，其特征在于，分别与靶向多肽RGD分子和喜树碱相偶联的方法如下：

依次将0.1-1mmol马来酰亚胺取代的吲哚方酸菁衍生物与0.1-1mmol巯基化喜树碱和0.1-1mmol RGDfc多肽加入至10-15mL二氯甲烷中并在室温下反应2-10小时，随后旋蒸除去溶剂并用乙醚沉淀，将沉淀干燥后溶于水中并透析一天，最后冷冻干燥得到基于吲哚方酸菁染料的靶向材料。

6.一种靶向荧光纳米粒子，其特征在于，通过权利要求1所述的基于吲哚方酸菁染料的靶向材料自组装得到。

7.一种靶向荧光纳米粒子的制备方法，将权利要求1所述的基于吲哚方酸菁染料的靶向材料1-5mg溶于1mL的1×10^-3M的DMSO中，然后滴入40-60℃的水中，快速搅拌，随后通过透析法除去DMSO，即得到靶向荧光纳米粒子的水溶液。

8.根据权利要求6所述的靶向荧光纳米粒子在制备肿瘤荧光成像材料中的应用。

9.根据权利要求6所述的靶向荧光纳米粒子在制备肿瘤光动力治疗药物或光动力-化疗联合治疗药物中的应用。