[发明专利]一种抑制PD-L1棕榈酰化修饰和表达的多肽及其应用

说明书

本发明公开了一种抑制PD‑L1棕榈酰化修饰和表达的多肽及其应用，涉及生物制药技术领域，所述多肽是细胞穿透肽与PD‑L1棕榈酰化抑制多肽的融合多肽；所述细胞穿透肽是TAT蛋白转导肽；所述PD‑L1棕榈酰化抑制多肽是靶向PD‑L1蛋白的靶向多肽。本发明的多肽对肿瘤细胞内源性PD‑L1棕榈酰化修饰实施竞争性抑制，诱导PD‑L1蛋白被溶酶体降解和清除，同时减少肿瘤细胞表面和细胞内的PD‑L1含量。相对于抗PD‑L1抗体，本发明的多肽从根本上降低了肿瘤细胞的PD‑L1含量，更有利于克服肿瘤细胞通过表达PD‑L1获得的免疫逃避功能。

技术领域

本发明涉及生物制药技术领域，尤其涉及一种抑制抑制PD-L1棕榈酰化修饰和表达的多肽及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是我国发病率和死亡率均居前列的一类疾病。尽管近年来在临床诊断、手术、放化疗等方面的发展使得一部分恶性肿瘤患者得到早期的发现和有效的治疗，但是寻找新药和新的治疗方法仍是全球范围内肿瘤研究领域长期以来的热点。不同于传统的治疗方法，肿瘤免疫治疗能够激活或诱导人体建立起对肿瘤抗原的特异性免疫应答，清除原发或转移的肿瘤细胞，并建立免疫记忆，阻止肿瘤的复发、耐药和转移。细胞程序性死亡配体1及其受体(PD-L1/PD-1)作为免疫检查点，在抑制T细胞的活性及限制T细胞的增殖中起到主要作用。肿瘤细胞通过上调PD-L1的表达，与活性T细胞表面的PD-1结合，以达到逃避免疫系统监视和攻击的目的。PD-L1在肿瘤细胞上的表达与黑色素瘤、肺癌、食管癌和其它类型癌症患者的生存率下降相关。因此，抑制肿瘤细胞中PD-L1的过度表达可作为新的有前途的肿瘤免疫治疗靶点。

目前，已经有制药公司研发出了靶向PD-L1的单克隆抗体，在不同的肿瘤类型中显示出临床活性。抗PD-L1抗体通过与细胞表面的PD-L1结合，阻断PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，激活T细胞的免疫应答，提高抗肿瘤免疫力。但是，抗PD-L1抗体无法下调细胞中PD-L1的表达量，也不能直接改变PD-L1的膜定位。已研究表明，肿瘤细胞可以将再循环内体中储存的PD-L1蛋白转运到细胞表面，对被抗体封闭的PD-L1进行更新和补充，从而重新获得免疫逃避功能。因此，目前这种基于抗PD-L1抗体的免疫检查点阻断疗法仍存在很大挑战及不足之处，例如，抗PD-L1抗体治疗对部分肿瘤患者的效果不佳，其疗效还可能随着用药时间的延长而有所降低。

因此，本领域的技术人员致力于开发一种能够抑制肿瘤细胞表达PD-L1，有效降低、甚至清除肿瘤细胞中PD-L1的总体含量的制剂和方法，进一步改善肿瘤患者的疗效。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是如何能够有效地抑制肿瘤细胞表达PD-L1。

为实现上述目的，本发明提供了一种抑制PD-L1棕榈酰化修饰和表达的多肽及其应用。

第一方面，本发明提供了一种多肽，所述多肽是靶向PD-L1蛋白的靶向多肽，所述多肽是细胞穿透肽和PD-L1棕榈酰化抑制多肽的融合多肽。

进一步地，所述细胞穿透肽是TAT蛋白转导肽，其氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示。

进一步地，所述PD-L1棕榈酰化抑制多肽包括以下多肽组成的组中的一种或几种：

(a)、如SEQ ID NO:1所示的多肽；

(b)、与如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列具有90％以上同一性的多肽；

(c)、包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸的取代、缺失、插入中一种或多种的氨基酸序列的多肽；

(d)、包含如SEQ ID NO:1所示氨基酸序列经乙酰化、磷酸化、糖基化、琥珀酰化、泛素化修饰中一种或多种的氨基酸序列的多肽。

进一步地，所述多肽的应用是在制备降低肿瘤细胞中PD-L1的总体含量的制剂中的应用。