[发明专利]一种用于治疗恶性肿瘤的MAP激酶抑制剂的合成方法

说明书

本发明公开了公开了一种用于治疗恶性肿瘤的MAP激酶抑制剂合成方法。4‑氯‑6‑甲基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑5‑羧酸乙酯1与4‑氨基‑3‑甲基‑N‑丙基苯甲酰胺2发生取代反应，得到6‑甲基‑4‑((2‑甲基‑4‑(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)‑吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑5‑羧酸乙酯3。随后，6‑甲基‑4‑((2‑甲基‑4‑(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)‑吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑5‑羧酸乙酯3在氢氧化钠的作用下水解，得到的6‑甲基‑4‑((2‑甲基‑4‑(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)‑吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑5‑羧酸4与氨基环丙烷缩合得到N‑环丙基‑6‑甲基‑4‑((2‑甲基‑4‑(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)‑吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑5‑酰胺。合成条件和方法，操作简单，原料廉价易购买，生产周期短。

技术领域

本发明领域属于药物合成领域，具体涉及一种用于治疗恶性肿瘤的MAP激酶抑制剂N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺的合成方法。

背景技术

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK或MAP激酶)是一种对氨基酸丝氨酸和苏氨酸(即丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶)特异的蛋白激酶。MAPK参与引导细胞对刺激引发的各种各样反应，如有丝分裂原，渗透压，热休克和促炎细胞因子。它们调节多种细胞功能，包括增殖，基因表达，分化，有丝分裂，细胞存活和凋亡。MAPKs属于CMGC(CDK/MAPK/GSK3/CLK)激酶组。MAPKs最亲近的是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)。

大多数MAPKs具有许多共同的特征，例如依赖于两个磷酸化过程的活化和类似的底物识别位点。这些是“经典”MAP激酶。但是，MAPKs中也有一些特例，它们不具有双重磷酸化位点，仅形成双向途径，并且缺乏其他MAPKs用于底物结合所需的特征。这些通常被称为“非典型”MAPK。

第一种被发现的丝裂原活化蛋白激酶是哺乳动物中的ERK1(MAPK3)。由于ERK1及其紧密相关ERK2(MAPK1)均参与生长因子信号传导，所以该家族被称为“有丝分裂原激活”。实际上，大多数MAPKs都涉及对潜在有害的非生物胁迫刺激的反应(高渗，氧化应激，DNA损伤，低渗透压，感染等)。因为植物不能从压力中“逃离”，所以陆生植物对每个有机体发现的MAPK基因数量最多。因此，哺乳动物ERK1/2激酶作为细胞增殖调节因子的作用不是通用的，而是具有高度专一的功能。

由于ERK信号通路参与生理和病理细胞增殖，所以ERK1/2抑制剂自然会代表一类理想的抗肿瘤药物。事实上，许多原始致癌的“驱动”突变与ERK1/2信号传导有关，如组成型活性(突变体)受体酪氨酸激酶，Ras或Raf蛋白。虽然没有开发用于临床应用的MKK1/2或ERK1/2抑制剂，但针对各种类型的癌症的Raf激酶抑制剂(例如索拉非尼)有成功上市的抗肿瘤药物。

化合物N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺能抑制MAP激酶的活性，具有治疗恶性肿瘤或自身免疫性疾病的潜在应用。为了能进一步展开对N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺后续的药学试验，本发明提供了一种能较大规模的制备N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺，并且其纯度能满足后续试验的要求。

发明内容

本发明采用如下的路线合成用于治疗恶性肿瘤的MAP激酶抑制剂N-环丙基-6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-酰胺，所述工艺的路线如下；