[发明专利]一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物及其制备方法和用途

说明书

本发明开了一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，包括重量比为4:1的阿托伐他汀和全反式维甲酸。本发明将传统型阿托伐他汀以及传统治疗理念升级为降脂、调脂、抗炎、稳定斑块及抗新生血管为一体的阿托伐他汀全反式维甲酸自组装共给药纳米递送系统。新的药物剂型可以实现靶向精准治疗AS，新的治疗理念可以实现有效缩小稳定AS斑块，从根本上减少心血管事件的发生。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

心血管疾病占全球总死亡率的首位，动脉粥样硬化(AS)是导致心血管事件的最主要原因之一。目前临床上一线抗AS斑块的药物为降脂、调脂的他汀类药物，并没有针对斑块内新生血管的药物，而新生血管恰恰是导致斑块不稳定的主要因素之一。所以，只有在降脂、调节脂质代谢的基础上加用抑制斑块局部炎症反应及血管新生的药物，才能有效地降低靶组织的血脂水平、减轻靶组织炎症反应，并且稳定斑块、增加纤维帽的厚度，同时可以缩小斑块体积，减轻管腔阻塞，从根本上降低心血管时间的发生。阿托伐他汀全反式维甲酸自组装共给药纳米递送系统可以在不增加药剂用量的情况下，使斑块内较长时间地维持较高的血药浓度，同时可有效抑制AS斑块内血管新生。因此，目前进行相关药物的治疗效果验证是推进抗AS治疗的关键，也是减少心血管时间，降低其死亡率的基础。

基于AS的形成机理，目前临床上应用比较广泛的AS药物大多以调脂、抗炎为主要目的，这些药物包括：他汀类、贝特类、烟酸类、非甾体类抗炎药等，但是，人体对贝特类及烟酸类等药物耐受性查，且该类药物作用局限，对肝、肾、胃肠道等器官的副作用较大；长期服用非甾体抗炎药，消化道出血的风险将会大大增加，尤其是对老年人来说；他汀类药物已经过大量的统计学、循证医学的研究证实其降脂、调脂、稳定斑块、抗炎的效果较好，能够使斑块体积和脂质缩小，使纤维帽厚度增加，减轻血管炎症，且人体较易耐受，副反应相对较其他调脂类药物小，使得他汀类药物成为治疗AS的最主要药物。不过，目前他汀类药物的传统剂型不能靶向作用于病灶，仅仅基于全身水平的调脂作用，使得病灶部位血药浓度较低，并且药物清除迅速，血浆半衰期较短，有效血药浓度维持时间短，倘若频繁给药或者大剂量使用以维持有效血药浓度，则会使药物的副作用增加。

全反式维甲酸是一种VitA的衍生物，VitA在组织细胞的发育分化中起重要作用，能通过细胞核上多种受体产生广泛的生物学效应如抑制外源性凝血、抑制细胞迁移、诱导细胞分化，全反式维甲酸类受体包括全反式维甲酸受体及全反式维甲酸X受体，均属于核配体激活的转炉调节银子超家族。以往对atRA的研究主要集中于抗肿瘤方面，对AS的影响报道较少。血管平滑肌细胞的迁移增殖在AS的发生发展中起重要作用，已知血管平滑肌细胞中存在内源性VitA结合的全反式维甲酸受体，通过该受体VitA及其衍生物如atRA能调控血管平滑肌细胞向成熟分化。研究发现，atRA可以抑制脂肪细胞的生存以及向成熟分化。Mercader等(All-trans retinoic acid increases oxidative metabolism in matureadipoc ytes.Cell Physiol Biochem,2007,20:1061-1072)给大鼠注射全反式维酸钾可以减少其热量产生，使得脂肪细胞体积减小。除了对脂肪细胞有影响外，atRA对血脂也有调节作用，可调节脂蛋白脂肪酶的表达。控制甘油三酯(TG)的代谢，且可以增加脂肪酸氧化速率，从而降低细胞中TG的水平。而Corbetta等(Effect of retinoid therapy on insulinsensitivity,lipid profile and circulating adipocytokines.Eur J Endocfinol,2006,154:83-86.)研究发现，atRA对HDL-C水平的降低只是暂时的，长期使用全反式维甲酸不会影响脂代谢。可见，atRA对血脂水平的影响还存在争议。同时，全反式维甲酸具有抗炎、抗血管新生等功效。未见算作为抗炎、抗血管新生的无细胞毒性药物，国内外已经有相关研究，但是极少有通过纳米药物递送系统靶向给药。因此，提出一种新的治疗理念及研究一种副作用更小、作用靶点更精确、靶部位药物浓度维持更持久的新型药物是一种必然趋势。