[发明专利]一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂及合成方法

权利要求书

1.一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，所述辣椒素受体拮抗剂为化合物2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，其结构式如下：

2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备步骤为：

(1)2,5-二氯吡嗪在叔丁醇钾的作用下与3-甲氧基苯胺发生取代反应，得到5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺；

(2)5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺与2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺发生Buchwald-Hartwig偶联反应，得到2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

其合成工艺路线为：

2.根据权利要求1所述的一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的合成方法为：

(1)将2,5-二氯吡嗪、3-甲氧基苯胺、碱B1和溶剂S1混合，加热至40-70℃下，搅拌2-6小时；

(2)降温至15–25℃条件下，向体系中加入溶剂S2，搅拌2-5小时，过滤得到5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺。

3.根据权利要求2所述的一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，碱B1选自碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钾和叔丁醇钾的一种或几种，其用量与2,5-二氯吡嗪的摩尔用量比为(1-5)：1；3-甲氧基苯胺的用量与2,5-二氯吡嗪的摩尔用量比为(1-3)：1。

4.根据权利要求2所述的一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，溶剂S1选自二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷或其任意的混合溶剂，其用量与2,5-二氯吡嗪的体积用量比为(1-20)：1；溶剂S2选自水、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯和石油醚的一种或几种，其用量与2,5-二氯吡嗪的体积用量比为(1-20)：1。

5.根据权利要求1所述的一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法为：

(1)将5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺、2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺、碱B2、催化剂C、配体L和溶剂S3混合，氮气保护下，加热至60-100℃下，搅拌6-10小时；

(2)过滤，向滤液中加入溶剂S4，搅拌2-4小时，过滤得到2-(4-(5-((3-甲氧基苯基)胺基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。

6.根据权利要求5所述的一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，溶剂S3选自二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、水或其任意的混合溶剂，其用量与5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的体积用量比为(1-20)：1；溶剂S4选自水、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚和正庚烷的一种或几种，其用量与5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的体积用量比为(1-20)：1。

7.根据权利要求5所述的一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，碱B2选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾和叔丁醇钠的一种或几种，其用量与5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的摩尔用量比为(1-5)：1；2-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺的用量与5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的摩尔用量比为(1-5)：1。

8.根据权利要求5所述的一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，催化剂C选自四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、醋酸钯和二氯化钯的一种或几种，其用量与5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的摩尔用量比为(0.1-1)：1。

9.根据权利要求5所述的一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂合成方法，其特征在于，配体L选自三苯基膦、三(邻甲基苯基)膦、2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-联萘、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁、1,2-双(二苯基膦)乙烷和1,2-双(二苯基膦)丙烷的一种或几种，其用量与5-氯-N-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺的摩尔用量比为(0.1-1)：1。