[发明专利]用于抗白血病的GSH/pH响应性纳米给药系统及其制备方法

说明书

本发明涉及一种用于抗白血病的GSH/pH响应性纳米给药系统及其制备方法，该系统有效成分为疏水性抗肿瘤药6‑硫鸟嘌呤与可生物降解的醛基海藻酸钠的交联化合物。该系统由以下方法制成：海藻酸钠经高碘酸钠氧化制得醛基海藻酸钠，随后通过席夫碱反应将6‑硫鸟嘌呤接枝到醛基海藻酸钠分子链上，制得pH响应的聚合物前药，然后在缓冲溶液中借助超声辅助自组装制得二硫键交联的聚合物前药胶束，赋予粒子GSH和pH响应性。本发明制备方法简单，能够提高6‑硫鸟嘌呤的水溶性和肿瘤细胞抑制率，降低正常细胞毒副作用，有望达到显著提高白血病化疗药物治疗效果的目的。

技术领域

本发明涉及智能纳米给药系统，特别是一种用于抗白血病的GSH/pH响应性纳米给药系统及其制备方法。

背景技术

近年来，由于具有易于优化的结构特征，聚合物前药纳米给药系统已引起了广泛关注。将疏水性药物接枝到亲水性大分子上所制备的聚合物前药，经自组装形成单组分纳米给药系统，具有下列优势：(1)提高疏水性药物的水溶性；(2)避免药物过早泄露并防止药物在血液中的降解和失活；(3)延长药物血液循环时间；(4)增强药物在靶向组织和细胞的选择性释放；(5)提高载药能力；(6)改善药物生物利用度；(7)基于EPR效应增强药物在肿瘤部位的被动靶向性。

6-硫鸟嘌呤(6-TG)是一种抗代谢药物，用于急性髓细胞白血病的化疗及抗关节炎和癌症的免疫治疗。但由于其水溶性差、易代谢失活以及严重的肝毒性，6-TG的应用受到限制。在6-TG结构中含有一个伯氨基和巯基。伯氨基可与含有醛基的化合物形成席夫碱键，而巯基可与自身或其它含巯基的化合物形成二硫键。席夫碱键在中性(或弱碱性)条件下稳定存在，但在酸性条件下发生可逆断裂。由于这种特征，含有席夫碱的聚合物前药或纳米系统已经开发并用于癌症治疗，在体内细胞摄取实验中表现出pH依赖的不稳定性。然而，因为正常细胞与肿瘤细胞具有相同的酸性内环境(pH低于6.5)，所以这类传递系统并不适用于癌细胞。与细胞内pH特征不同的是，肿瘤细胞中GSH的浓度比正常细胞(2-10mM)至少高出4倍，而血浆中GSH仅为微摩尔级浓度(2-20μM)。二硫键在含微摩尔水平GSH环境中稳定，但在毫摩尔级GSH浓度断开。因此，基于二硫键的给药系统可选择性将药物地送到癌细胞。

由(1-4)-β-D-甘露糖醛酸和(1-4)α-L-古洛糖醛酸组成的天然阴离子多糖海藻酸钠具有良好的水溶性、生物相容性、无毒性、相对较低的成本，已广泛用于各种生物医学应用中。据报道，与海藻酸钠形成的聚合物前药延长了药物半衰期并提高了药物溶解度。然而，由于海藻酸钠分子链具有刚性，其在体内很难降解，这使得海藻酸钠不适合作为药物载体。通过高碘酸钠氧化，制得的双醛藻酸钠不仅保留了海藻酸钠良好的水溶性、低毒性和生物相容性等优点，而且还显示出良好的生物降解性以及柔性。另外，更重要的是醛基藻酸钠可与含伯胺基的药物形成pH敏感的大分子前药。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：为解决现有技术中存在的问题，构建一种用于抗白血病的GSH/pH响应性纳米给药系统及其制备方法。

本发明解决其技术问题采用以下的技术方案：

本发明提供的用于抗白血病的GSH/pH响应性纳米给药系统，其有效成分为疏水性抗肿瘤药6-TG与可生物降解的醛基海藻酸钠的交联化合物，6-TG是6-硫鸟嘌呤的英文缩写；

该纳米给药系统由以下方法制成：先将海藻酸钠在室温避光下经高碘酸钠氧化，制得醛基海藻酸钠，其英文缩写是DSA；然后在制得的DSA水溶液中滴加6-TG的DMF溶液，DMF是N,N-二甲基甲酰胺的英文缩写，40℃恒温反应24h，制得6-硫鸟嘌呤-醛基海藻酸钠聚合物前药，其英文缩写是6-TG-DSA；最后，将6-TG-DSA分散于去离子水中，超声处理促进巯基氧化为二硫键，获得GSH/pH双响应的二硫键交联的聚合物前药胶束，其英文缩写是PPN。

所述的醛基海藻酸钠的氧化度为20％～80％，以便提高海藻酸钠在生物体内的生物降解能力。