[发明专利]一种透明质酸靶向聚多巴胺包覆相变型液态氟碳纳米超声造影剂

说明书

本发明公开了一种透明质酸靶向聚多巴胺包覆相变型液态氟碳纳米超声造影剂。通过薄膜‑乳化法和氧化聚合法制备的一种透明质酸靶向聚多巴胺包覆相变型液态氟碳纳米超声造影剂粒径约为248.08nm，体外实验表明其稳定性良好。细胞学实验表明透明质酸靶向聚多巴胺包覆相变型液态氟碳纳米超声造影剂的生物相容性良好。体内实验表明透明质酸靶向聚多巴胺包覆相变型液态氟碳纳米超声造影剂具有良好的超声成像效果。与此同时，其光热治疗与化疗的联合应用显示出良好的肿瘤抑制效果。本发明制备的一种透明质酸靶向聚多巴胺包覆相变型液态氟碳纳米超声造影剂，工艺简单方便，所用的材料生物相容性好，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及医疗药物领域，具体涉及一种透明质酸靶向聚多巴胺包覆相变型液态氟碳纳米超声造影剂及其制备方法。

背景技术

在临床实践中，疾病的诊断和治疗是两个相对独立的过程。然而在诊断过程中造影剂和药物的分开使用会导致副作用的叠加，增加患者用药痛苦等缺点。因此，在临床医生和科研工作者的共同努力下，治疗诊断学(theranostics)作为一种新理念逐渐发展起来。治疗诊断学是一种将药物治疗与诊断相结合的手段，在已进行初步诊断的情况下，利用治疗诊断一体化试剂(theranostic agent)实时地实现诊断和治疗，以增强治疗效果，减少对人体的毒副作用，以达到事半功倍的效果。其中用到的治疗诊断一体化试剂(theranosticagent)自身携带有化疗药物并自带显影成像功能，因而具有实时诊断病情并同步进行治疗的独特优势，成为了一种治疗癌症的新策略。

微泡具有良好的回声效果，一部分已被批准在临床上用作超声造影剂，但是微泡的粒径过大和稳定性较差限制了其在超声造影方面的应用。近年来，为了解决超声微泡粒径过大、稳定性差等问题，纳米级的可相变型液态氟碳纳米粒得到了发展。相变型液态氟碳纳米粒粒径小，可通过EPR效应或主动靶向穿过血管内皮细胞到达血管外靶标；与微泡相比，稳定性较好，在外界条件如聚焦超声，激光以及加热条件下可以发生液-气相变而实现超声成像。尽管具有很多优点，相变型液态氟碳纳米粒仍然存在稳定性不高的问题，据文献报道，相变型液态氟碳纳米粒在储存过程中会出现液-气相变；在进入体循环后，在到达靶部位之前，过早的出现相变。因此，需要制备一种更为稳定，粒径在纳米级的相变超声造影剂。

光热治疗(photothermal therapy，PTT)，是近年来发展的一种微创肿瘤治疗技术，主要是通过将光能直接照射到肿瘤部位而使其局部温度升高来杀伤肿瘤细胞，大大降低了全身系统毒性，因此光热治疗被看作是非常有潜力替代手术的治疗肿瘤的技术之一。目前已报道的用于光热治疗的材料中主要有无机材料(纳米壳，金纳米棒和金纳米笼，铜纳米粒^]等)和有机聚合物材料(聚吡咯，聚苯胺，聚多巴胺等)及近红外吸收的小分子有机染料。

聚多巴胺是一种受贻贝分泌的足粘附蛋白的启发所合成的聚合物。贻贝的足粘附蛋白中富含3,4-二羟基-L-苯丙氨酸和赖氨酸，它们除了参与粘合剂的大量固化反应外，3,4-二羟基-L-苯丙氨酸还可与底物形成强大的共价和非共价结合。在进一步的研究中发现，3,4-二羟基-L-苯丙氨酸上的儿茶酚与赖氨酸上的氨基对黏附作用至关重要，而多巴胺则具有两者共有的官能团，在典型的海水环境中，多巴胺可自发形成聚多巴胺，其具有粘附蛋白类似的黏附性。聚多巴胺具有良好的生物相容性，其长期细胞毒性极低。

同时，聚多巴胺也是一种良好的光热治疗剂，其在近红外区具有较高的光热转换效率和光稳定性已经被用于肿瘤的光热治疗，但单纯的光热治疗对肿瘤的杀伤有限，若将其与化疗结合，化疗可以通过靶向杀伤残余的肿瘤细胞或抑制受损的肿瘤血管来增强光热治疗的疗效，有望为肿瘤的治疗提供新的选择。