[发明专利]一种嵌合抗原细胞受体及其应用

说明书

本发明公开了一种嵌合抗原细胞受体及其应用，涉及生物技术领域。该嵌合抗原细胞受体包括抗原结合结构域、以及分别与抗原结合结构域连接的α链和β链，抗原结合结构域为抗体的Fab片段，抗体具有与靶标蛋白特异性结合的特性。表达该嵌合抗原细胞受体的免疫细胞可以与靶细胞上的靶标蛋白结合，传递激活信号并激活免疫细胞，从而对表达靶标蛋白的靶细胞进行杀伤，且该过程不用依赖MHC分子递呈靶标蛋白；该嵌合抗原细胞受体可应用于制备相应的肿瘤药物，用于恶性肿瘤细胞的清除、自身免疫疾病治疗等领域。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体而言，涉及一种嵌合抗原细胞受体及其应用。

背景技术

哺乳动物体内的T细胞抗原受体(TCR)识别与主要组织相容性复合体(MHC)结合的蛋白肽段，这些蛋白肽段-MHC复合物通常展示在不同类型的异常细胞膜表面，这些来源于病原体的蛋白多肽-MHC复合物或者来源于肿瘤新生抗原肽-MHC复合物是体内异常细胞上的分子标记物。

天然T细胞受体(TCR)是一个多亚基构成的抗原特异性跨膜复合物，可以介导抗原特异性激活T细胞。TCR由两种不同的多肽链组成(如图1示意图)，T细胞受体α链和T细胞受体β链。两条链分别有一个N端的可变区(V区)和一个C端的恒定区(C区)，两条链之间形成一个二硫键。TCR通过识别抗原多肽-MHC复合物从而赋予T细胞抗原特异性，所述抗原多肽-MHC复合物包含有主要组织相容性复合物呈递在靶细胞上的蛋白质短链氨基酸序列(如图2示意图)。

TCR识别该抗原肽需要同时接触MHC分子和抗原肽两部分。在与由MHC类分子呈递的抗原肽接触后，幼稚CD8+细胞毒性T细胞剧烈增殖并获得特异性的抗原表型和功能特性，使其充当效应T细胞，并通过诱导靶细胞凋亡或自身释放裂解颗粒来消除表达靶标抗原的肿瘤细胞或其他异常细胞。TCR受体具有高度的特异性，通常天然状态下自发形成的TCR受体亲和力普遍较低，且与蛋白抗原肽-MHC复合物的识别过程受到MHC分子类型的限制，而目前已经鉴定出来的人MHC分子种类超过三百种，几乎不可能针对每一种MHC分子和对应的抗原肽筛选一个特异的TCR，这就严重限制了TCR受体在过继免疫细胞治疗领域的应用。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种人工改造的嵌合抗原细胞受体，该嵌合抗原细胞受体可以不受MHC分子的限制，可直接与相应的靶标蛋白结合。

本发明的另一目的在于提供一种分离的核酸。

本发明的另一目的在于提供一种载体。

本发明的另一目的在于提供一种细胞。

本发明的另一目的在于提供一种组合物。

本发明的另一目的在于提供上述的分离的核酸、载体以及细胞的应用。

本发明是这样实现的：

一种嵌合抗原细胞受体，其包括抗原结合结构域、以及分别与上述抗原结合结构域连接的α链和β链，上述抗原结合结构域为抗体的Fab片段，上述抗体具有与靶标蛋白特异性结合的特性。

进一步地，在本发明的一些实施方案中，上述靶标蛋白选自CD19、CD22、CD20、BCMA、CD117、CD123、CD33、EGFRvIII、CD276、CLL1、GPC3和Claudin18.2中的任意一种。

但需要说明的是，本发明的靶标蛋白并不限于上述的抗原蛋白，也可以是其他的蛋白，至于选用何种蛋白作为抗原，均可以根据实际需求确定。将针对任意蛋白抗原的任意抗体的Fab片段应用到本发明中均属于本发明的保护范围。

进一步地，在本发明的一些实施方案中，上述抗体为小鼠来源的单克隆抗体、兔来源的单克隆抗体、骆驼来源的单域抗体、鲨鱼来源的单域抗体、人源化抗体或全人抗体。