[发明专利]苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种苯并咪唑‑1,8‑萘酰亚胺‑铂配合物及其制备方法和应用。该配合物的制备方法主要包括以下步骤：取下述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行配位反应，即得目标产物。本发明所述配合物对某些癌细胞的抑制活性较常用的抗肿瘤药物顺铂相比活性更高，对人肝正常细胞HL‑7702毒性更低。本发明所述的配合物的结构如下述式(I)所示，制备该配合物中涉及的原料式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的结构如下：

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物及其制备方法和应用。

背景技术

铂类药物在临床抗瘤药物中一直占据着重要的地位，其对诸如膀胱癌、结肠癌以及非小细胞肺癌等许多恶性实体瘤有显著疗效[Kelland L.The resurgence ofplatinum-based cancer chemotherapy[J].Nature Reviews Cancer,2007,7(8):573-584；Fricker S P.Metal based drugs:from serendipity to design[J].DaltonTransactions,2007(43):4903-4917.]，故新型高效低毒的铂类抗肿瘤药物的研发是当前的研究热点。

据报道，铂类药物的作用机制主要是和鸟苷酸残基的N7结合形成DNA中1,2-和1,3-的链内交联，从而导致DNA双链的弯曲，这样的结构被其他结合DNA的生物分子识别后，阻止了DNA的复制造成了DNA损伤[Ramachandran S,Temple B,Alexandrova A N,etal.Recognition of Platinum–DNA Adducts by HMGB1a[J].Biochemistry,2012,51(38):7608-7617.]。同样有报道说明癌细胞加强对DNA损伤的修复和容忍是癌细胞对抗铂类药物耐药性的重要方面之一[Martin L P,Hamilton T C,Schilder R J.Platinumresistance:the role of DNA repair pathways[J].Clinical Cancer Research,2008,14(5):1291-1295.]。申请人通过改变铂类药物使其与DNA有不同的作用方式从而期望研发出高效低毒的新型铂类抗肿瘤配合物。

萘酰亚胺类化合物是一类经典的小分子DNA嵌入剂，其代表化合物氨萘非特(amonafide)和米托萘胺(mitonafide)对多株癌细胞都有很高的抗癌活性。但目前尚未见有苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物的制备方法及其对细胞毒性的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖且对肿瘤细胞毒性高的苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物，以及它的制备方法和应用。

本发明涉及下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

本发明还提供上述化合物的制备方法，主要包括以下步骤：取下述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行配位反应，即得目标产物；

上述制备方法中，所述式(II)所示化合物为苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺，该化合物可参考现有文献(Yarnell J E,Torre P D L,Castellano F N,Efficient phosphorescencefrom naphthalenebenzimidizole-coordinated iridium(III)chromophores[J],Eur.J.Inorg.Chem.,2017,5238–5245)进行合成，也可自行设计合成路线进行合成。优选采用下述方法进行合成：