[发明专利]含五元杂环结构的喹啉类化合物及其制备和应用

说明书

本发明涉及通式Ⅰ所示的含五元杂环结构的喹啉类衍生物及它们药学上可接受的盐、水合物或前药及其制备方法。其中取代基X、Ar、R₁、R₂、R₃、Y、W和Z具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药在治疗由于Axl激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/.或预防癌症的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及新颖的含五元杂环结构的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物较强的抑制Axl激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗由于Axl激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

背景技术

癌症泛指所有的恶性肿瘤，是一类威胁人类生命健康的重大难治性疾病，其死亡率甚至超过心脑血管类疾病，居于所有疾病首位。2014年的世界癌症报告显示，截止2012年全球累计的新增癌症患者多达1400万，预计到2025年全球将会有2100万新增病例，癌症患者的死亡人数预计将会达到1320万人，其中近60％发生在发展中国家。中国是肝脏、胃和肺部恶性肿瘤的多发国家，而其发病率和死亡率均居世界首位。

近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到癌变的本质是调控细胞的分子信号从细胞表面向核内转导的过程中某些环节出现问题，使细胞失去正常调节而导致的细胞无限增生。细胞信号转导与肿瘤的发生、发展、复发和转移密切相关，因此，肿瘤信号转导通路成为抗肿瘤药物研究的有效靶点。细胞信号转导通路抑制剂也成为抗肿瘤药物研究主要的发展方向之一。

近期研究表明，Axl激酶在多种癌症，如多形性胶质母细胞瘤、乳腺癌、肺癌，骨肉瘤，前列腺癌和急性髓性白血病等，都存在超表达或过激活，并且与多种肿瘤不良预后有密切关联。除此之外，Axl激酶的异常表达也是肿瘤细胞上皮间质转化和肿瘤耐药的重要原因。因此，Axl激酶抑制剂是治疗癌症的一个新策略。

卡博替尼(cabozatinib，XL-184，1)是Met/VEGFR2抑制剂(细胞外IC₅₀分别为0.4和0.9nM)，于2012年11月被FDA批准用于进展性及转移甲状腺髓样癌(MTC)患者的治疗。另外，卡博替尼针对于治疗肺癌、乳头状肾细胞癌、肝癌和胃癌的临床研究仍在进行当中。除了对上述两种激酶的抑制活性，卡博替尼还是强效的Axl激酶抑制剂(IC₅₀＝7nM)。据报道，卡博替尼在100nM的浓度下可以完全抑制拉帕替尼耐药的乳腺癌细胞的Axl磷酸化，并且恢复细胞对拉帕替尼的敏感性。

本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的喹啉类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的主要目的在于提供可作为Axl抑制剂的式Ⅰ结构的新型化合物，特别地，本发明还涉及该类化合物的制备方法和包括上述化合物及其异构体的组合物，还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗由于Axl激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

本发明涉及通式Ⅰ的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药，

其中，

R₁为C₁-C₄烷基或n＝1～5；