[发明专利]一种还原及pH双重响应性的纳米胶束及其制备方法与应用

说明书

一种还原及pH双重响应性的纳米胶束，具有亲水壳和疏水内核，亲水壳为聚恶唑啉，疏水内核为聚氨酯，其是由两亲性聚氨酯通过自组装形成。两亲性聚氨酯的疏水链段为含有还原敏感的二硫键的聚氨酯，亲水链段为具有pH响应性的聚恶唑啉。本发明的一种还原及pH双重响应性的纳米胶束作为药物载体的应用，纳米胶束作为药物载体的应用的降解环境为细胞内的还原环境和酸性环境。本发明的一种还原及pH双重响应性的纳米胶束进入肿瘤细胞后，在细胞还原性条件和内涵体/溶酶体的酸性环境的双重作用下快速降解，药物被快速释放出来，解决了药物载体的药物释放缓慢，容易产生抗药性的问题，提高了疗效。

技术领域

本发明属于化学合成及生物医药领域，具体一种还原及pH双重响应性的纳米胶束及其制备方法与应用。

背景技术

纳米胶束可以通过增溶作用提高疏水性抗癌药物在水溶液中的稳定性，能同时载成像染料和药物，实现观察治疗效能的实时监控。载药纳米胶束可以通过被动靶向作用到达肿瘤部位，因而降低了疏水抗癌药物在正常组织中的毒副作用，提高了药物治疗癌症的效果。纳米胶束的这些优异特性为癌症化疗提供了更有效的给药方法。

两亲性聚合物通过自组装形成的聚集体如纳米粒子、纳米胶束、聚合物囊泡等药物载体虽然可延长药物载体在体内的循环时间，增加药物载体在肿瘤部位的蓄积，但往往不能有效地将包载的药物释放出来，从而降低了药效。根据肿瘤细胞的细胞内环境，开发具有环境响应性(如pH、温度、氧化还原等)的纳米药物载体，可以有效的提高药物的释放速率，减少药物在体内的毒副作用，提高了抗癌药的治疗效果。生物医用材料的生物相容性和生物可降解性能是临床应用中需要考虑的重要因素，聚氨酯材料的生物相容性好，理化性质稳定,在生物医学已有广泛的应用，如心脏瓣膜、人造血管、人造导管等。

由于聚恶唑啉在酸性环境下具有溶胀的特性，使这种以聚恶唑啉作为亲水段的两亲聚氨酯组装的胶束具有pH响应性。这种特性使得聚氨酯载药胶束在细胞的内涵体/溶酶体的酸性环境下(pH 5.0-5.5)可以迅速溶胀并释放药物。现有的单响应聚合物载药胶束在24h内往往仅能释放70％左右的抗癌药(Yao,et al.RSC Adv.2016,6:9082-9089)，药物载体缓慢和不完全释放药物导致肿瘤部位药物浓度过低，抗肿瘤作用下降，甚至引起这种药物的耐药性。

发明内容

本发明的目的是提供一种还原及pH双重响应性的纳米胶束及其制备方法与应用，以解决两亲性共聚物通过自组装形成药物载体不能有效地将药物释放出来，导致药效低的问题。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种还原及pH双重响应性的纳米胶束，具有亲水壳和疏水内核，其是由两亲性聚氨酯通过自组装形成。两亲性聚氨酯的疏水链段为含有还原敏感的二硫键的聚氨酯，亲水链段为具有pH响应性的聚恶唑啉。

进一步的，两亲性聚氨酯是聚恶唑啉-聚氨酯-聚恶唑啉，所述亲水壳为聚恶唑啉，聚恶唑啉分子量为1500-10000Da，所述疏水内核为聚氨酯，聚氨酯的分子量为2000-50000Da。

上述两亲性聚氨酯的制备方法，于惰性气氛中，末端为羟基的聚酯二醇与二异氰酸酯在有机溶剂中反应合成聚氨酯预聚体，之后在室温条件下用聚恶唑啉封端得到最终产物。

进一步的，所述聚酯二醇为聚己内酯、聚碳酸酯或聚乳酸；所述二异氰酸酯为胱胺二异氰酸酯CDI、L-赖氨酸乙酯二异氰酸酯LDI或六亚甲基二异氰酸酯HDI。

进一步的，还包括所述聚恶唑啉的制备：于惰性气氛中，对甲苯磺酸甲酯开环聚合2-乙基-2-恶唑啉得到所述聚恶唑啉。

上述一种还原及pH双重响应性的纳米胶束的制备方法：将所述两亲性聚氨酯先溶在有机溶剂中，在室温搅拌条件下滴入二次水，通过自组装形成以聚恶唑啉为亲水壳，聚氨酯为疏水内核的纳米胶束。

上述一种还原及pH双重响应性的纳米胶束作为药物载体的应用。