[发明专利]一种利用微通道反应器合成5-单硝酸异山梨酯的方法

说明书

本发明属于医药合成领域，具体公开了一种利用微通道反应器合成5‑单硝酸异山梨酯的方法，本发明将硝化试剂与异山梨醇液分别泵入微通道反应器中进行混合反应，反应完成后，产物从微通道反应器出口流出，经后处理、分离纯化得目的产物5‑单硝酸异山梨酯。本发明所提供的方法，反应时间短，相对于传统工艺安全，并且大幅度提高了5‑单硝酸异山梨酯的收率。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种合成5-单硝酸异山梨酯的方法，特别涉及一种利用微通道反应器合成5-单硝酸异山梨酯的方法。

背景技术

5-单硝酸异山梨酯(1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇-5-硝酸酯，结构式如式I中化合物1)是硝酸异山梨酯(1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯，结构式如式I中化合物2)在体内的主要代谢产物，相比于硝酸异山梨酯和2-单硝酸异山梨酯(1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇-2- 硝酸酯，结构式如式I中化合物3)，它具有口服后无肝脏首过效应，生物利用度高，副作用小及作用持续时间长等优点，于1981年由德国Boehringer Mannheim GmbH开发上市，目前5-单硝酸异山梨酯已被广泛应用于临床，成为抗心绞痛的一线用药。

5-单硝酸异山梨酯的合成路线报道有很多，主要分为直接硝化法、选择性还原法、间接硝化法等。主流的工业化生产路线仍是采用直接硝化法，主要基于直接硝化法的路线短、成本低、操作简单等优势。

直接硝化法具体路线为：以异山梨醇(1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇，结构式如式I中化合物4)为起始物料与硝化试剂(如硝酸/硫酸，硝酸/乙酸酐等)反应后再通过分离纯化得到目标产物。文献“Hayward，L.et al.Can.J.Chem.1967，45，2191-2194”、“Szeja，W.J.Chem. Soc.，Chem.Commun.1981，215-216”、专利US3886186、US4584391、JP5529996、CN103641840等报道了该方法。反应路线如下所示：

但是，直接硝化法也存在诸多的问题，主要表现在收率低。事实上，对于二元醇以及多元醇(如1，4-丁二醇，甘油等)的单硝酸酯化，普遍会面临着选择性差以及过度硝酸酯化等问题，收率一般难以达到50％，这是由于各位置羟基的活性差别往往不大造成的。相比于对称二醇的单硝酸酯化(如1，4-丁二醇，1-位的单硝酸酯化和4-位的单硝酸酯化为同一化合物)，异山梨醇的两个羟基是非对称的，当5-位的羟基硝酸酯化时为目标产物，而2-位羟基的硝酸酯化产物是2-单硝酸异山梨酯。所以，通过直接硝化法合成5-单硝酸异山梨酯化难度更大，收率更低。目前，直接硝化法合成5-单硝酸异山梨酯的收率未能超过40％。

直接硝化法合成5-单硝酸异山梨酯存在的另外一个主要问题是工艺安全风险大，由于硝化试剂以及硝酸酯产物本身都具有爆炸性，尤其是含有两个硝酸酯基的硝酸异山梨酯大量产生，在合成过程中需要严格控制反应条件(温度、压力)，一般需要低温、反应自动连锁防护装置，但这也不能有效减少安全隐患，尤其是当批次量扩大时，安全风险呈指数级增加，这在一定程度上限制了生产能力的扩增。

近些年，微通道反应器因其尺寸效应，可以使得反应物混合更加充分，控温精确，减少因传质、传热不良导致的副反应和安全隐患，并且反应液体是持续向前流动，这就减少了因“返混”而过度反应的发生。另外微通道体系相比釜式反应要小的多，这就极大降低了工艺风险隐患，由于可以实现不间断通量反应，年通量可以达到数千吨的规模。这些优势使得微通道反应器在医药化工领域中，尤其在硝化、氢化、重氮化等危险工艺中被得到极大的关注和使用。

发明内容

针对上述现有技术中直接硝化法中存在的收率低，反应选择性差，工艺存在安全隐患的缺陷，发明人经过大量的试验研究，提供一种在微通道反应器内安全、高效合成5-单硝酸异山梨酯的方法。

与常规反应容器进行的化学反应相比，微通道反应器具有以下优点：