[发明专利]一种含铝佐剂和罗非昔布组合的甲肝疫苗可溶性微针

说明书

本发明提供了一种含有铝佐剂和罗非昔布组合的甲肝疫苗可溶性微针阵列，包括载药针体和基底层。载药针体中含有甲肝疫苗、氢氧化铝和罗非昔布，各组分的固含量占比为：甲肝疫苗5％～15％，氢氧化铝佐剂16％～24％，罗非昔布6％～14％。基底层为药学上可接受的可溶性的基质材料。本发明提供的甲肝疫苗可溶性微针，既能显著提高甲肝疫苗的免疫效果，又能减缓因铝佐剂带来的炎症反应，大大提高了疫苗接种的有效性与安全性，提高了儿童用药的顺应性。

技术领域

本发明涉及疫苗的微针给药技术领域，提供了一种含铝佐剂和罗非昔布组合的甲肝疫苗可溶性微针。

背景技术

甲型肝炎是由甲肝病毒(Hepatitis A virus,HAV)引起的急性自限性疾病，患者以低龄儿童为主。HAV在人群中主要通过粪口途径传播，全球每年约有150万人罹患甲肝。接种甲肝疫苗是预防和控制甲肝流行的最有效措施。

目前临床上应用的甲肝灭活疫苗、甲肝减毒疫苗均为注射剂，甲肝灭活疫苗包括贺福立适(HAVRIX)、维康特(VAQTA)、巴维信(AVAXIM)、爱巴苏(EPAXAL)、孩尔来福等。甲肝减毒疫苗包括LAl减毒株、H2减毒株等。然而，儿童对于注射剂所带来的疼痛和对针头的恐惧导致常伴随有较强的排斥心理，且注射剂会造成组织损伤和出血，操作不当会带来安全问题。综上所述，临床急需一种安全且不会给儿童带来痛苦的制剂。

经皮免疫(Transcutaneous immunization,TCI)是一种新型的免疫接种方式。皮肤作为人体最大的免疫器官，存在大量的与免疫反应相关的抗原提呈细胞(antigen-presentingcells，APC)，例如树突状细胞(dendritic cells，DCs)和朗格汉斯细胞(Langerhans cells，LCs)。由于皮肤内存在的APC比肌肉内更丰富，使得经皮免疫比肌肉注射更节省剂量。微针阵列(microneedles array，下文所述的微针贴、可溶性微针均同此义)能通过刺穿皮肤角质层从而大大增强大分子药物的经皮吸收，且由于微针非常细小，在治疗过程中不会使患者感到痛苦，造成的皮肤孔洞能在较短的时间内自动修复，有望成为解决该问题的优良之选。按照微针的结构和释药方式，微针可以分为实心不溶性微针、涂层微针、可溶性微针、空心微针四类。其中可溶性微针具有载药量高、安全卫生、使用方便等优点，具有很好的应用前景。因此，考虑将甲肝疫苗载入可溶性微针中，不仅可以解决儿童用药的顺应性问题，而且能有效发挥经皮免疫的优势。

公开号为KR20170032810A的韩国专利公开了一种甲肝疫苗可溶性微针，该专利仅是常规的可溶性微针手段，并未在疫苗中加入佐剂，也未进行药效学和炎症反应实验。我们通过 预实验发现，不加佐剂的甲肝疫苗可溶性微针的效果较差。

疫苗佐剂的使用能够提高机体对抗原的适应性免疫应答。然而，多数佐剂的作用机制尚未明确，佐剂在复杂的免疫级联反应中的首要效应很难阐明，这给新型疫苗佐剂的开发研究增加了难度(吴超,邹全明.新型疫苗佐剂的研究进展[J].中国生物工程杂志,2005,25(8):10-15.)。目前在国际上已被公认的人用佐剂也寥寥无几，包括铝盐、MF59、AS03、脂质体。其中脂质体对于甲肝疫苗效果有较好的促进作用，但脂质体存在稳定性差，成本高等缺陷(周洋,耿兴超,汪巨峰,等.疫苗佐剂最新研究进展[J].中国新药杂志,2013(1):34-42.)。

虽然通过注射的方式接种时脂质体对于甲肝疫苗效果有较好的促进作用，然而通过预实验发现，将上述四种已得到国际公认的佐剂加入甲肝疫苗处方中制成的可溶性微针中，脂质体对于甲肝疫苗效果没有促进作用，这可能由于可溶性微针的制备过程中需要将液态的基质溶液干燥固化后才能得到可溶性微针阵列片，脂质体需在溶液中才稳定，脱水后就失去了效果。铝佐剂对于提高甲肝疫苗可溶性微针的免疫应答效果最显著，且优于MF59和AS03。然而铝佐剂、MF59和AS03加入甲肝疫苗可溶性微针后均会引起皮肤局部炎症等不良反应，这与文献报道的结果一致(周洋,耿兴超,汪巨峰,等.疫苗佐剂最新研究进展[J].中国新药杂志,2013(1):34-42.)。