[发明专利]在治疗神经变性性疾病中使用的药物组合物

说明书

本发明涉及在治疗神经变性性疾病中使用的药物组合物。

本申请是申请日为2012年9月3日、中国申请号为201280038987.5、发明名称为“在治疗神经变性性疾病中使用的药物组合物”的发明申请的分案申请。

描述

本发明的主题是在预防或/和治疗神经变性性疾病中使用的药物组合物，该组合物包含desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/和其药学可接受盐，和任选地药学可接受载体、佐剂、或/和辅助物质。

阿耳茨海默氏病

阿耳茨海默氏病(AD)是一种神经变性性病症，其导致皮层神经元损失，尤其是在联想新皮质和海马中，这继而导致认知功能的缓慢且进行性丧失，最终导致痴呆和死亡。疾病的主要标志是错折叠的蛋白质的聚集和沉积(Bertram等,2010；Mancuso等,2010)：(1)作为胞外老年或神经炎性“斑”的聚集的β-淀粉状蛋白(Aβ)肽，和(2)作为胞内神经原纤维“缠结”(NFT)的超磷酸化τ蛋白。

在遗传上，AD分成两种形式：(1)早期发作家族性AD(小于60岁)，和(2)晚期发作散发性AD(大于60岁)。已知淀粉状蛋白前体蛋白(APP)、早老蛋白1(PSEN1)、和早老蛋白2(PSEN2)基因中罕见的、引起疾病的突变导致早期发作家族性AD，而APOE(等位基因4)是晚期发作AD的单一的最重要的风险因素(Bertram等,2010)。

由蛋白质氧化和脂质过氧化表明的线粒体功能障碍和氧化应激是AD脑的特征。反应性氧类别(ROS)的生成与抗氧化剂对化学反应性类别的分解之间的不平衡导致氧化应激。Aβ具有直接的氧化效果，但是它也可以破坏线粒体氧化还原活性，导致自由基的增加。神经元不太能够防御ROS的增加，因为它们相对于其它哺乳动物细胞类型具有较低的抗氧化剂水平，并且如此认为对氧化应激是高度易感的。对原代神经元培养物添加Aβ导致对ATP酶的抑制、细胞电位变化、和Ca²⁺流入(Varadarajan等,2000；Higginsa等,2010)。

目前没有针对此破坏性疾病的治愈，并且得到美国食品和药品管理局(FDA)批准的少数治疗没有停止AD的进展，而是仅部分有效改善症状(Wollen,2010；Aderinwale等,2010)。目前，得到许可的针对AD的药用疗法是乙酰胆碱酯酶抑制剂诸如他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepizil)、利凡斯的明(Rivastigmine)、加兰他敏(Galantamine)和NMDA受体拮抗剂美金刚(memantine)。这些药物的效果是非常有限的，且主要作用同样是减少/减轻症状而不是预防疾病形成。可以在“标签外(off label)”给予其它药物，诸如他汀类(statins)(胆固醇水平降低剂)、抗高血压药、抗炎药，等等。这些药物无一已经证明为降低AD的进展(Kaduszkiewicz等,2005；2005)。用于治疗AD的其它策略在调查下。已经发现了神经元生长因子α(NGF)可以减少老年斑，并且改善认知功能(De Rosa等,2005)。由于现在已知胰岛素抗性为AD中的主要问题之一(和Li,2010)，代替胰岛素自身，其它生长因子诸如肠降血糖素激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)在临床前研究中显示良好的效果。GLP-1肠降血糖素类似物利拉鲁肽(liraglutide)在转基因小鼠AD模型的脑中减少淀粉状蛋白斑的数目，降低β-淀粉状蛋白水平，预防认知损伤和突触功能障碍，降低炎症应答，并且增强突触生长和神经发生(McClean等,2011)。脑中的淀粉状蛋白斑及关联的炎症应答是AD的关键标志。在转基因小鼠AD模型中用另一种GLP-1类似物受体激动剂发现类似的保护效果(Li等,2010)。

帕金森氏病