[发明专利]一种抗CVA16型手足口病的化合物及其合成方法

说明书

本发明“一种抗CVA16型手足口病的化合物及其合成方法”，属于药物合成技术领域，所述化合物的化学式如Ⅰ所示，抗病毒实验显示具有良好的抗CVA16型病毒活性，可以作为抗手足口病病毒的候选药。

技术领域

本发明涉及药物合成技术，具体地说，涉及一种抗CVA16型手足口病的化合物及其合成方法剂。

技术背景

手足口病(HFMD)是全球性传染疾病，尤其在亚太地区广泛流行。近年来，该病是我国发病率和死亡率最高的丙类传染病，发病患者以儿童为主。我国自1981年在上海发现该病，之后北京、河北等十几个省(市)每年均有报道，近年疫情报告资料显示，我国手足口病呈蔓延上升趋势。手足口病的防控和治疗作为一个重要的公共卫生问题，备受人们关注。

手足口病是由肠道病毒引起的传染病，引发手足口病的肠道病毒有20多种(型)，其中以柯萨奇病毒A16型(CVA 16)和肠道病毒71型(EV 71)最为常见。临床表现多见发热、口腔和手足部位皮疹和疱疹等，重症患儿可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等致命性并发症，个别重症患儿病情发展快，导致死亡。目前缺乏确切有效的抗病毒药物，临床主要以对症治疗为主，减轻患者症状，防止严重并发症的发生与发展。

目前，第一个EV 71疫苗在我国已达到第三阶段临床试验，该疫苗对临床EV 71感染的手足口病的保护率达90％，但此疫苗对引起手足口病的其他病原体如CVA 16等无明显保护效果。作为首个被发现与手足口病相关的病原体CVA 16的优势基因型在国内外流行多年，但社会对其关注度远不如EV 71，对其病原学的研究也不足。

CVA 16病毒的衣壳蛋白是对称球形的十二面立体结构，直径约30nm。核衣壳由单正链RNA和蛋白质组成，无突起和包膜。基因组由大约7410个核苷酸组成。病毒基因组由5’非编码区(UTRs)，P1、P2和P3区以及3’非编码区(UTRs)组成。5’UTRs包含一个毒粒蛋白(VPg1)，与病毒RNA的合成和装配有关，3’UTRs具有增强病毒感染能力的作用。病毒基因组只有一个由2193个氨基酸组成的多聚前蛋白的开放阅读框，其前蛋白可通过蛋白酶的水解作用，被切割成P1、P2和P3三种前体蛋白。P1可被继续降解，最终形成VP1-VP4四种结构蛋白，其中三种位于病毒的外壳表面，即VP1、VP2和VP3，抗原决定簇中的绝大多数包含在其中，而VP4被包埋在病毒内侧与病毒RNA相连接。这些表面抗原决定簇在病毒对宿主的识别入侵中发挥重要作用。P2和P3编码2A、2B、2C、3A、3B、3C和3D 7个非结构蛋白，该区域对病毒的复制和翻译后修饰有重要作用，并在病毒有效感染宿主细胞过程中也有重要作用。

随着药物研究新方法和新技术的发展，越来越多的蛋白质三维结构被确证，产生了越来越多的药物靶标，大量的靶标蛋白已被选做潜在的治疗靶标进行研究。分子对接方法已广泛应用于药物研究与设计，这种方法主要应用计算机技术来模拟小分子配体与大分子受体之间的复合反应，以实现计算机辅助药物虚拟筛选。基于分子对接技术的虚拟筛选方法能够大量节省药物的研究成本而且有效地缩短了药物开发周期。分子对接技术是依照受体结构进行药物设计的重要方法，是创新研发药物的重要手段。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是根据小分子化合物与药物靶标间的分子对接运算，提供一种具有精准分子靶标的高效新型抗CVA16型手足口病的药剂。

本发明的技术方案如下：

一种式Ⅰ所示的化合物，

上述式Ⅰ所示化合物的衍生物，化学式如下：

其中，R为甲基、乙基、羧甲基、硝基、甲氧基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰氨基或苯基。

式I所示化合物或其衍生物的制备药物中的用途，所述药物指用于手足口病治疗或预防的药物，所述药物以式I所示化合物或其衍生物作为药物活性成分。