[发明专利]一种醋酸奥曲肽的制备方法及其药物组合物

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种醋酸奥曲肽的制备方法及其药物组合物，该方法将醋酸奥曲肽粗品溶于乙腈水溶液获得粗品溶液后，通过两种不同的梯度洗脱方法以及HPLC等方法，纯化获得奥曲肽精品，收率大于60％，纯度大于为99％。本发明提供一种醋酸奥曲肽组合物及其制备方法，该方法制药物组合物具有更高的稳定性。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种醋酸奥曲肽的制备方法及其药物组合物。

背景技术

醋酸奥曲肽(Octreotide Acetate)是由八个氨基酸组成的合成多肽，属于生长抑素类似物，近年来已被广泛应用于消化道肿瘤、上消化道出血、急性胰腺炎、转移性类癌、肢端肥大症等病的治疗。

醋酸奥曲肽的CAS：83150-76-9，分子式为C₄₉H₆₆N₁₀O₁₀S₂·xC₂H₄O₂；化学名为：D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-N-[(1R,2R)-2-羟基-1-(羟甲基)丙基]-L-半胱氨酰胺环(2→7)-二硫键醋酸盐，在1982年，瑞士Sandoz药厂合成了新一代长效型生长抑素类似物—醋酸奥曲肽，可与广泛存在于中枢神经系统、垂体和胰腺β细胞等处的生长抑素(Somatostatin,ST)受体结合产生生物学效应，而且抑制生长激素(GH)、胰岛素、胰高血糖素、胃酸分泌均比ST强，特异性也较高。同时，由于1， 4位L-氨基酸分别被相应D-氨基酸取代，8位为氨基L醇，故醋酸奥曲肽不易被蛋白酶迅速水解，并延长了体内半衰期，t_1/2为80-160min，使用时不需连续静注。

奥曲肽于1988年在新西兰首先上市，上市剂型为注射剂，1989年美国 FDA批准在美国上市。醋酸奥曲肽注射液，临床使用可静脉注射、皮下注射、静脉滴注(滴注给药时间可达12小时以上)，其储存方式为2～8℃，避光保存，在室温中(20～30℃)可保存14天，由此可见醋酸奥曲肽溶液稳定性是其产品质量优劣的重要衡量标准。

目前临床实用的奥曲肽商品名为善宁，为奥曲肽的醋酸盐注射液，并在其中加入了乳酸、甘露醇作为赋形剂，苯酚为抑菌剂。由于中国药典规定静脉用注射液不能加入抑菌剂，所以善宁的生产厂家诺华公司又对配方进行了改进，改用乳酸、甘露醇为辅料得到了奥曲肽醋酸盐注射液，但此注射液要求避光2-8℃保存，常温下只能保存两周，稳定性差，不利于贮存和运输。

CN101647773B公开了一种醋酸奥曲肽注射液，非活性成分有甘露醇、吐温80和柠檬酸，在处方中加入吐温80和柠檬酸以改善溶液稳定性，但该发明中所述的注射液并没有经过终端灭菌，虽有除菌过滤工艺，但在液态的储存过程中，也存在微生物污染的隐患，且产品没有对氧化采取有力的防护措施。同时加入吐温80，具有一定溶血作用。

CN102526700A公开了一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物，包括醋酸奥曲肽、甘露醇和适量的缓冲物质，所述醋酸奥曲肽、甘露醇的质量比为1： 450-500。所述的缓冲物质为乳酸和碳酸氢钠，也可以为酒石酸和酒石酸钠。产品需冷藏保存。

CN102416001B公开了一种注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，醋酸奥曲肽为活性成分，甘露醇为冻干赋形剂，柠檬酸为调节剂，冻干粉针剂的pH值为5.5～5.7。仅解决了产品复溶问题，未提及产品稳定性的情况。

CN102525927B公开了一种醋酸奥曲肽脂质体前体及制备方法。该前体脂质体中含有醋酸奥曲肽、负电磷脂、冻干保护剂，尚可以含有适量其它脂质。但脂质体制备工艺复杂，目前国内上市的产品不多，产业化难度大，并且需要低温保存。

CN103932996A公开了一种注射用醋酸醋酸奥曲肽冻干组合物及其制备方法，所述的冻干组合物中含有醋酸奥曲肽、氨丁三醇和马来酸。

发明内容