[发明专利]一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法

说明书

本发明公开了一种药物中间体8‑(2‑羟基苯甲酰胺基)辛酸钠制备方法，以水杨酰胺为原料与N'N‑羰基二咪唑反应生成中间体2H‑苯并[e][1,3]噁嗪‑2,4(3H)‑二酮，该中间体和8‑溴辛酸乙酯反应得到8‑(2,4‑二羰基‑2H‑苯并[e][1,3]噁嗪‑3(4H)‑基)辛酸乙酯，经氢氧化钠水解后酸化得到8‑(2‑羟基苯甲酰胺基)辛酸，之后和氢氧化钠反应得到最终产物，即8‑(2‑羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。本发明避免了基因毒性原料氯甲酸乙酯的使用，反应能耗低，副产物较少，收率高，生产成本大大降低，工艺简洁，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体而言涉及一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法。

技术背景

8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠，简称SNAC，是一种氨基酸衍生物吸收促进剂，能促进肝素及人生长激素等多种蛋白质类药物溶液的口服吸收，且可用于治疗胃肠道疾病，具有较好的应用前景。

世界专利WO 00/46182及中国专利CN 104974060 A均报道了8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，但这两个专利均是以水杨酰胺与氯甲酸乙酯为起始原料制备中间体2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮，再经多步反应得到8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。氯甲酸乙酯毒性较大，且具有基因毒性，对人及环境危害非常大，且该步反应需在高温下反应，能耗相对较大，且副反应相对较多，生产成本相对较高。因此需要新的制备方法，在更环保的前提下适应工业化生产。

发明内容

为了克服现有技术的的缺陷，本发明的目的在于按照绿色化学的合成理念，提供一种制备8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，该制备方法避免使用剧毒物质、工艺简洁、条件温和且副反应少，对人及环境危害较小，适合工业化放大生产。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：

(1)将水杨酰胺和N'N-羰基二咪唑反应生成2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮；

(2)将2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮和8-溴辛酸乙酯反应得到8-(2,4-二羰基-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-3(4H)-基)辛酸乙酯；

(3)将8-(2,4-二羰基-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-3(4H)-基)辛酸乙酯经氢氧化钠水解后用酸调节pH得到8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸；

(4)8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸和氢氧化钠反应得到产物8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。

上述步骤(1)以水杨酰胺和N'N-羰基二咪唑为原料。

上述步骤(1)所用反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种。

上述步骤(1)优选反应温度为0～30℃。

上述步骤(1)还包括对产物的后处理，具体为将水杨酰胺和N'N-羰基二咪唑反应后向反应液中加入适量水，并用盐酸调节pH(优选pH1-3)至析出固体，经过滤干燥进一步得到2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮。

上述步骤(2)还包括对产物的后处理，具体为将2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮和8-溴辛酸乙酯反应后，向反应液中加入适量水，析出固体，经过滤干燥得到8-(2,4-二羰基-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-3(4H)-基)辛酸乙酯。

上述步骤(3)成酸溶剂优选为盐酸或硫酸；

上述步骤(4)优选反应溶剂采用异丙醇。

本发明合成路线如下：