[发明专利]盐酸布洛胺的晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及一种具有晶体结构的盐酸布洛胺及其制备方法，具体涉及盐酸布洛胺晶型A，晶型B，晶型C及其制备方法。盐酸布洛胺A晶型，经X射线衍射法(XRPD)确证具有新的晶型特征。在XRPD图谱上2θ角约为5.277的位置有最强特征峰。

技术领域

本发明涉及一种具有晶体结构的盐酸布洛胺及其制备方法，具体涉及盐酸布洛胺晶型A，晶型B，晶型C及其制备方法。

背景技术

布洛芬是一种丙酸类非甾体类抗炎药。1964年布洛芬被首次合成(J.S.Nicholson and S.S.Adams，Br.Patent No.971，700)并首先在欧洲作为药物使用。在抗炎和抑制前列腺素生物合成的实验中，布洛芬比阿司匹林更有效。″PDR Generics″(PDRGenerics，1996，second edition，Medical Economics， Montvale，New Jersey，pg 243)列举了布洛芬的多种医疗用途。布洛芬可用于缓解风湿性关节炎和骨关节炎的症状，退烧，治疗痛经。布洛芬可单独或作为辅助药治疗巴特综合征和慢性前葡萄膜炎和后葡萄膜炎。其也可用于宫内节育器引起的子宫出血，预防和防止病人在接受骨盆放射治疗时引起恶心、呕吐。布洛芬也可用于糖尿病性神经性疾病、急性偏头痛，以及用于血友病性关节病。布洛芬还可用于治疗骨流失(Jee；Webster S.S.U.S.Pat.No.5,604,259)，预防或治疗晒伤(Sunshine：Abraham.U.S.Pat.No.5,100,918)。

然而，使用布洛芬会引起许多副作用，最主要的有肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡，和胃炎。Fishman(Fishman；Robert，U.S.Pat.No. 7,052,715)指出伴随口服用药产生的另一问题是为了能有效治疗远端位置产生的疼痛或炎症，药物在血液循环中的浓度必需非常高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向疼痛或受伤部位的实际所需。Fishman等人(Van Engelen et al.U.S.Pat.No.6,416,772；Macrides etal.U.S.Pat.No.6,346,278；Kirby et al.U.S.Pat.No.6,444,234，Pearson etal.U.S.Pat.No.6,528,040，and Botknecht et al.U.S.Pat.No.5,885,597)尝试过通过制剂的方式开发药物传递系统用于透皮给药。然而，通过制剂的方式很难使布洛芬的血浆浓度达到有效的治疗水平。Susan Milosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮酯盐酸盐 (TSBH)，其具有一个亲脂部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过皮肤的速度是母药(TS)本身的近60倍。 [Susan Milosovich，etal.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。

中国专利CN 101489985公开了布洛芬和叔胺的结合体，结构如下：

当R1，R2，R3中一个取代基为H，两个取代基为乙基，X为O，n取值为2，A 为Cl^-时，我们将之命名为盐酸布洛胺，结构如下：

盐酸布洛胺中文名2-(4-异丁基苯基)丙酸2-(二乙基氨基)乙酯盐酸盐，分子式：C₁₉H₃₁NO₂HCl。分子量：341.92。

经检索，现有技术包含于中国专利CN 101489985，但是并未公开盐酸布洛胺的化学结构和相关性质，并且没有对该化合物的晶型进行研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种布洛芬衍生物盐酸布洛胺，结构如下：

本发明所述的盐酸布洛胺的制备方法，包括以下步骤：