[发明专利]6β-甲泼尼龙的制备方法

说明书

本发明提供6β‑甲泼尼龙的制备方法，以氢化可的松为反应起始物，经亚甲反应、还原反应，和脱氢反应制备得到6β甲泼尼龙，包括以下步骤(1)亚甲反应：氢化可的松在有催化剂条件下，与烷基化试剂在0～50℃温度下反应，然后与甲醛和N甲基苯胺反应，调节酸性条件pH值为1～2，反应结束后得亚甲中间体；(2)还原反应：亚甲中间体在钯碳和单亚磷酸酯配体的催化下，与环己烯加热反应，制备得到的还原物；(3)脱氢反应：将还原物与脱氢试剂，加热回流反应，得6β甲泼尼龙。本发明的有益效果是通过在还原反应中加入催化剂，使得6β‑甲泼尼龙能够通过3步化学反应制备。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备新方法，尤其涉及一种制备6β-甲泼尼龙的方法。

背景技术

甲基泼尼龙属于糖皮质激素类药，用于危重疾病的急救，还可用于内分泌失调、风湿性疾病、胶原性病、皮肤疾病、过敏反应、眼科疾病、胃肠道疾病、血液疾病、白血病、休克、脑水肿、多发性神经炎、脊髓炎及防止癌症化疗引起的呕吐等。目前临床上主要用于脏器移植。

6β-甲泼尼龙是甲基泼尼龙成品中一个重要的杂质，没有药理活性。为了更好的控制甲基泼尼龙的质量，必须对其中的杂质进行控制，因此制备该物质作为对照品很有必要。

中国专利CN107602652公开了一种制备6β-甲基泼尼龙方法，但该条合成路线较长，路线含格氏反应、上碘反应以及生物脱氢的方法。操作复杂，工艺路线中还含有高危险性反应条件，同时需要企业具有生物发酵能力等。

6β-甲基泼尼龙的制备关键在于6位-β甲基的制备，专利WO 2010066349A1报到了6位β-甲基甾体的制备方法，实施例5中公开了：在氩存在下，将300mg威尔金森催化剂(Wilkinson'scatalyst)添加至330mg17β-氰基-6-亚甲基-15β,16β-亚甲基甲雄甾-4-烯-3-酮与40ml甲苯及10ml乙醇中之溶液中，且使用震荡器设备在大气压下在氢气存在下反应时3小时。硅胶快速层析[己烷/乙酸乙酯(0-50％)]移除催化剂得到17β-氰基-6β-甲基-15β,16β-亚甲基甲雄甾-4-烯-3-酮:17β-氰基-6α-甲基-15β,16β-亚甲基甲雄甾-4-烯-3-酮的比率＝2.5:1的6-差向异构体混合物。使用催化量的对甲苯磺酸在二氯甲烷中酸性差向异构及另一硅胶快速层析[己烷/乙酸乙酯(0-50％)]得到纯17β-氰基-6α-甲基-15β,16β-亚甲基甲雄甾-4-烯-3-酮(39mg)。该专利中在制备6α甲基的过程中制备得到了部分6β甲基产品，产率较低，该反应方法需要在氩气存在，通氢气参加反应，操作中需要用到高压釜，操作不方便易燃易爆较危险，且在该发明中6β甲基产品是以杂质形式存在的。

发明内容

本发明的目的是提供用化学合成的方法制备6β-甲泼尼龙的工艺，该工艺操作简单、不需要发酵技术、所得产品纯度高。

本发明的技术方案是：

6β-甲泼尼龙的制备方法，以氢化可的松为反应起始物，经亚甲反应、还原反应，和脱氢反应制备得到6β甲泼尼龙，路线如下：

(1)亚甲反应：氢化可的松在有催化剂条件下，与烷基化试剂在0～50℃温度下反应，然后与甲醛和N甲基苯胺反应，调节酸性条件pH值为1～2，反应结束后得亚甲中间体；

(2)还原反应：亚甲中间体在钯碳和单亚磷酸酯配体的催化下，与环己烯反应，制备得到的还原物；

(3)脱氢反应：将还原物与脱氢试剂，加热回流反应，得6β甲泼尼龙，所述脱氢试剂选自2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)或二氧化硒。

本发明的亚甲反应为一锅法，在加入催化剂和反应物后直接得到亚甲中间体，且摩尔收率为90％以上。

所述6β-甲泼尼龙的制备方法，步骤1)中所述烷基化试剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯。