[发明专利]一种高纯度阿瑞匹坦的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度阿瑞匹坦的制备方法，具体步骤如下：步骤一，将(R)‑4‑苄基‑2‑((R)‑1‑(3,5‑双(三氟甲基)苯基)乙氧基)吗啡啉‑3‑酮、四氢呋喃和4‑氟苯基溴化镁反应，将反应液、甲苯磺酸一水化合物和催化剂反应，甲醇淋洗并且加入其他物质，对产物的有机层加入盐酸、4‑甲基‑2‑戊酮、乙醇和正庚烷，得到(2R,3S)‑2‑((R)‑1‑(3,5‑双(三氟甲基)苯基)乙氧基)‑3‑(4‑氟苯)吗啡啉盐酸盐；步骤二，将步骤一的产物溶解于醇溶剂与反向溶剂中，加热至溶清，降温析晶，得到成品。本发明的制备方法容易控制，制备的(2R,3S)‑2‑((R)‑1‑(3,5‑双(三氟甲基)苯基)乙氧基)‑3‑(4‑氟苯)吗啡啉盐酸盐纯度可以达到99.5%以上，脱氟杂质含量低于0.05%，制备的成品纯度可以达到99.9%以上。

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体是一种高纯度阿瑞匹坦的制备方法。

背景技术

阿瑞匹坦化学名为5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮，结构如下：阿瑞匹坦2003年获FDA批准用于治疗化疗引起的呕吐，是首个上市的NK1受体拮抗剂。

阿瑞匹坦完善的合成工艺发表于J.Am.Chem.Soc.,2003,125,2129，在此之前Merck阿瑞匹坦的合成路线发表于J.Org.Chem.,2002,67,6743。

J.Org.Chem.,2002,67,6743合成路线如下：

J.Am.Chem.Soc.,2003,125,2129合成路线如下：

原路线包含十几步化学合成反应，新路线简化至六步反应，包括两步连续操作过程。大大简化了阿瑞匹坦的生产成本，大大降低污染废物产生量，新工艺荣获2005美国总统绿色化学挑战奖。该工艺经过非常巧妙的设计，仅需四步反应和一步结晶诱导不对称转化过程得到具有三个手性中心的化合物APT007。这样紧凑的工艺过程有很多优点，如反应步骤简洁，手性选择性高，收率高等。

但是阿瑞匹坦合成工艺有一个非常关键的缺陷，在钯碳催化氢化过程中会产生脱氟杂质。该杂质一经生成很难去除，Merck随后针对脱氟杂质的产生机制和控制方法进行了深入研究，结果发表在Org.Process.Res&Dev.,2006,10,109。文献Org.Process.Res&Dev.,2006,10,109中指出，影响脱氟杂质产生的关键参数是反应体系气液传质的效率。氢气压力越大，转速越高，脱氟杂质生成量越小。转速越高，脱氟杂质生成越小；在转速恒定的条件下，脱氟杂质的含量受到钯含量和反应时间的影响，钯含量影响较小，反应时间影响较大。由于反应速度较快，反应吸收氢气的速度大于氢气扩散的速度，反应液中氢气浓度很低，溶解的氢气迅速被反应掉。低转速时，反应先脱去甲苯，甲苯脱完之后再还原成亚胺，高转速极限下，脱甲苯和亚胺还原过程同时进行。根据文献，脱氟杂质由亚胺中间体直接转化。反应液中瞬时亚胺浓度决定了脱氟杂质的含量，脱氟杂质的生成速度正比于亚胺浓度和溶解氢的浓度。但是在实际的放大反应过程中存在工艺偏差。按照原研公司的工艺参数，反应粗品脱氟杂质范围在0.08～0.13％之间，USP限度是0.15％，原研注册进口的限度是0.1％，实际控制范围是0.14％，人们仍然需要可靠的工艺来去除脱氟杂质。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高纯度阿瑞匹坦的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种高纯度阿瑞匹坦的制备方法，具体步骤如下：