[发明专利]一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的二马来酸盐的III晶型及其制备方法。该III晶型具备良好的化学稳定性和晶型稳定性，可更好地用于临床治疗。

技术领域

本发明涉及酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法。

背景技术

研究表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生。酪氨酸激酶抑制剂从2001年开始上市，已成为异军突起的一类新型抗癌药。

表皮生长因子受体(EGFR)是受体酪氨酸激酶家族的一员，表皮生长因子受体通路在肿瘤发生、发展过程中起非常重要的作用，目前已成为肿瘤治疗领域最主要的研究和开发靶点之一。现已经上市的此类药物有埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)和拉帕替尼(lapatinb,Tykerb，GW572016)。

WO2011029265A1(公开日2011.03.17)公开一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，其化学名为(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺，该药物分子具有明显的药代、药效优势，结构如式(II)所示：

WO2014008794A1(公开日2014.01.16)公开式(II)所示化合物的二马来酸盐的I晶型，该盐的结构如式(I)所示：

作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学和物理稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶体结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶体结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，在I晶型的基础上我们又发现了III晶型。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺二马来酸盐(如式(I)所示)的III晶型及其制备方法，该晶型具备良好的稳定性。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种式(I)所示化合物的III晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在5.7、6.6、7.5、8.2、12.5、13.2、16.4、21.7、22.8、24.3和26.1处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2，

优选的，所述衍射角2θ角在5.7、6.2、6.6、7.5、12.5、13.2、14.3、14.8、16.4、17.2、18.5、18.9、19.9、20.7、21.7、22.8、24.3和26.1处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。

更优选的，所述衍射角2θ角在5.66、6.20、6.55、7.48、8.15、10.08、10.97、11.47、12.45、13.18、14.29、14.78、16.36、17.22、18.52、18.94、19.87、20.67、21.69、22.21、22.82、24.31、26.08、26.69、28.05、28.75、29.85和30.54处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。

本发明还提供一种制备III晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：