[发明专利]曲美他嗪作为免疫抑制剂在治疗免疫相关疾病中的应用

说明书

本发明公开了曲美他嗪作为免疫抑制剂在治疗免疫相关疾病中的应用以及曲美他嗪作为免疫抑制剂在制备免疫相关疾病的药物中的应用。本发明所提供的曲美他嗪作为免疫抑制剂治疗免疫相关性疾病的新用途，能够提高通过抑制T淋巴细胞和巨噬细胞的活化和激活，发挥免疫抑制的作用。同时曲美他嗪作为治疗心脏的药物，在临床中已经应用很长时间，安全性极高，无明显副作用，能够极大的解决目前临床应用的免疫抑制剂副反应较大的不足。同时，曲美他嗪可联合其他药物制备具有免疫抑制作用的新药。

技术领域

本发明涉及生物制药领域的药物新用途，特别涉及曲美他嗪作为免疫抑制剂在治疗免疫相关疾病中的应用。

背景技术

盐酸曲美他嗪，化学名称为：1-(2，3，4-三甲氧基苯甲基)哌嗪二盐酸盐。长期以来，人们主要将其用于心绞痛发作的预防治疗，属于其他类抗心绞痛心血管药物。曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠－钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定，是一种有效的抗心肌缺血的药物。申请人前期发现曲美他嗪具有免疫抑制的特殊作用，

能够抑制静止T淋巴细胞(和巨噬细胞)向淋巴细胞活化和促进活化免疫细胞(淋巴细胞和巨噬细胞)静止化，减少多种炎性细胞因子的释放，具有免疫抑制的作用，使得曲美他嗪具有作为免疫抑制剂治疗免疫相关性疾病的临床应用前景。

免疫抑制剂是指能够使机体发生明显免疫抑制效应的一类药物。所谓免疫抑制效应不是指药物的一般毒性反应，而是指它作用于免疫反应过程中不同环节而产生的效应，如抑制免疫细胞的分化与发育、干扰抗原的识别与加工、抑制细胞的活化与增殖、抑制效应细胞的功能等。因此，免疫抑制剂可进一步定义为：在治疗剂量下，至少能降低或抑制免疫反应的制剂。

目前，常用的免疫抑制剂主要有五类：

1)糖皮质激素类，如可的松和强的松。糖皮质激素作为免疫抑制药物用于临床的历史已经很长。糖皮质激素免疫学作用主要表现在减少淋巴细胞产生细胞因子，影响T细胞激活，影响细胞间的免疫黏附。还可通过直接作用造成淋巴细胞溶解和凋亡，以达到快速有效地抑制免疫反应的目的。

2)微生物代谢产物，如环孢菌素和藤霉素等；环孢菌素是一种被广泛用于预防器官移植排斥的免疫抑制剂，其最主要的作用是降低T细胞的活性及T细胞所产生的免疫反应。选择性作用于T淋巴细胞亚群，抑制T抑制细胞的激活和增殖，抑制产生IL-2和γ干扰素。

3)抗代谢物，如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤等；4)多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体，如抗淋巴细胞球蛋白(ALG)；5)烷化剂类，如环磷酰胺等。硫唑嘌呤为具有免疫抑制作用的抗代谢剂。通过抑制核酸的生物合成，防止细胞的增生，并可引起DNA的损害。由于淋巴细胞比其它细胞更依赖于核酸的合成途径，故主要抑制T-淋巴细胞而影响免疫，所以可抑制迟发过敏反应，器官移植的排斥反应。

4)抗淋巴细胞球蛋白目前主要用于年龄大于40岁或无合适供髓者的严重型再障以及常规治疗无效的再障患者，是以人淋巴细胞作免疫抗原，为强效免疫控制剂。作用机制在于抑制经抗原识别后的淋巴细胞激活过程，并在补体协助下，对淋巴细胞产生特异性的细胞溶解作用。

5)环磷酰胺是已知的最强的烷化剂类免疫抑制剂，作用强而持久，其本身并无烷化作用和细胞毒化作用，经机体吸收后在肝中代谢产生具有活性的代谢产物而发挥作用，环磷酰胺对T、B细胞均有抑制作用，对B细胞的抑制比T细胞强，环磷酰胺可以有效抑制B细胞活性和自身抗体的形成。

据研究，CTX对免疫系统的影响是同剂量相关的，较大剂量下可导致免疫系统的损伤，如诱导淋巴细胞核损伤，代谢功能受抑，增殖受抑，B细胞比T细胞对CTX更敏感。因此，我们针对免疫性疾病的治疗是利用较大剂量下可导致免疫系统的损伤进行的，因此多许多器官及组织均有不良影响。