[发明专利]一种帕瑞肽的制备方法有效

专利信息
申请号: 201810659691.4 申请日: 2018-06-25
公开(公告)号: CN110627874B 公开(公告)日: 2023-04-11
发明(设计)人: 吴砺;杨波;冯文化;李雷;饶翔 申请(专利权)人: 武汉武药科技有限公司
主分类号: C07K7/64 分类号: C07K7/64;C07K1/02
代理公司: 北京超凡志成知识产权代理事务所(普通合伙) 11371 代理人: 王闯
地址: 430000 湖北省武汉*** 国省代码: 湖北;42
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摘要:
搜索关键词: 一种 帕瑞肽 制备 方法
【说明书】:

一种帕瑞肽的制备方法,涉及药物合成领域,其制备得到了化合物I~III三个理化性质稳定的多肽片段,并以上述三个多肽片段为原料,通过液相反应合成了帕瑞肽。该制备方法的路线设计合理,采用多肽片段汇聚式合成策略,节省时间,提高效率,消旋化程度低、总收率高,有利于产业化生产。

技术领域

发明涉及药物合成领域,具体而言,涉及一种帕瑞肽的制备方法。

背景技术

帕瑞肽是由瑞士诺华制药公司(Novartis Pharma AG)研制的一种“孤儿药”,于2012年4月25日首次由欧盟药品监管当局按照罕见病的相关法规批准上市,商品名Signifor,2012年12月14日获得了美国FDA批准,用于治疗肾上腺皮质机能亢进和治疗不能通过手术治疗的库欣病(Cushing’s disease),之后陆续在48个国家获准上市。其结构式为

帕瑞肽是一种多受体靶向生长激素(Somatostatin,SST)类似物抑制剂类似物,能够高亲和力结合5种促生长素抑制素受体(SST Receptor,SSTR)亚型中的4种(SST1、SST2、SST3、SST5),通过与生长抑素受体结合发挥其药理作用。

现有技术中,帕瑞肽的合成主流方法是固相合成方法,例如按经典的Fmoc/tBu策略,以SASRIN Resin树脂或Wang树脂,固相缩合得环[(2R)-2-苯甘氨酰-D-色氨酰-L-(N-叔丁氧羰基)赖氨酰-O-苄基-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-(4R)-4-[(2-氨基乙基)氨基甲酰氧基]-L-脯氨酰]肽。然而,固相法存在这样几个普遍问题,如需特殊设备,粗肽纯度低,需特殊纯化设备,成本较高等。相比之下,液相合成最大的优势是目标产物的纯度很高,这主要依赖于中间体的纯化。但如何合理的设计合成路线以得到较高的产率,以及如何避免多肽环合时消旋化程度高的问题仍有待解决。

发明内容

本发明的目的在于提供一种帕瑞肽的制备方法,其合成路线设计合理,操作简便,通过液相合成的方式,能够得到产率高、纯度高的帕瑞肽,并解决了现有技术中消旋化程度高的问题。

本发明的实施例如下:

一种帕瑞肽的制备方法,其包括:

将化合物I和化合物II缩合后,氢化去保护,得到中间体I;

将中间体I与化合物III缩合后,在碱性条件下水解,得到中间体II;

将中间体II分子内缩合关环得到中间体III;

将中间体III在酸性条件下水解;

其中,化合物I的结构式为化合物II化合物III的结构式为中间体I的结构式为中间体II的结构式为中间体III的结构式为

式中,R1为可通过酸性水解脱除的氨基保护基,优选地,R1选自Boc、Meoc、Etoc、DMB、PMB中的任一种;R2选自C1~C4烷基;R3为可通过氢化还原脱除的氨基保护基,优选地,R3选自Bn、Cbz中的任一种;R4为可通过碱性水解脱除的氨基保护基,优选地,R4选自Fmoc、Tfa、Pht中的任一种。

本发明实施例的有益效果是:

本发明实施例提供了一种帕瑞肽的制备方法,其制备得到了化合物I~III三个理化性质稳定的多肽片段,并以上述三个多肽片段为原料,通过液相反应合成了帕瑞肽。该制备方法的路线设计合理,采用多肽片段汇聚式合成策略,节省时间,提高效率,消旋化程度低、总收率高,有利于产业化生产。

具体实施方式

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