[发明专利]分枝型多元甘醇环氧衍生物交联透明质酸钠凝胶及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种分枝型多元甘醇环氧衍生物交联透明质酸钠凝胶及其制备和应用。本发明制备的交联透明质酸钠凝胶中所用的交联剂为多元甘醇环氧衍生物，由于其分子中存在多个醚键，使得凝胶体系中存在较多氢键，使得凝胶稳定性增强；同时，由于分枝型多元甘醇环氧衍生物的空间结构的特殊性，所制得的凝胶空间的缠绕结构更加复杂，所制得的凝胶更加稳定。另外，由于本发明中所涉及的分枝型多元甘醇环氧衍生物为单一分子量的化合物，其所制得的凝胶产品批次稳定性较好。

技术领域

本发明涉及透明质酸钠凝胶技术领域，具体涉及一种分枝型多元甘醇环氧衍生物交联透明质酸钠凝胶及其制备和应用。

背景技术

透明质酸(hyalouronic acid，HA)是由葡萄糖醛酸和乙酰氨基葡糖双糖单位重复组成的一种直链高分子粘性多糖。透明质酸是人体内本身具有的内源性物质，具有良好的生物相容性；具有高粘弹性和非牛顿流变学特性；无毒、无免疫源性、无刺激性，具有很高的安全性，以及可通过注射透明质酸酶降解消除等特点，被广泛用作美容中的软组织填充剂。即将透明质酸注射至皮肤内，以增加软组织体积，可达到除皱或塑形等目的。但是由于透明质酸本身以液体形式存在，在体内透明质酸酶和自由基的作用下非常容易被分解，因此难以达到塑性效果且填充效果持续时间短。

为了克服这一缺陷，技术人员将交联技术运用于透明质酸，即通过交联剂将透明质酸分子连接起来形成相对稳定的网状结构，使其不再容易被分解、填充维持的时间变长。经过交联修饰后透明酸钠凝胶具有粘弹性能好、不溶于水、机械强度高、降解时间长的优点，同时，交联程度的不同带来了不同的物理特性，使其能够更好地满足美容填充需求。

目前市售的透明质酸钠凝胶产品中使用的交联剂主要有：BDDE(丁二醇二缩水甘油醚)和DVS(二乙烯基砜)。如法国高德美公司(Galderma)Restylane瑞蓝系列、美国艾尔健公司(Allergan)Juvederm乔雅登系列、法国维法西公司(Laboratoires Vivacy)Stylage系列、中国台湾科妍生物海德密丝(Hya-Dermis)系列均采用BDDE交联制备透明质酸钠凝胶，而美国基因酶公司(Genzyme)Hylaform系列、德国阿杜德姆公司(Adoderm)Varioderm系列、瑞士泰奥赛恩公司(Teoxane)Teosyal系列均采用DVS作为交联剂制备透明质酸钠凝胶。两种交联剂制备的凝胶具有截然不同的物理性能：DVS交联产品质地硬，交联活性高；BDDE交联产品质地柔软，反应较为温和，膨胀率大。但值得注意的是，上述交联剂均具有毒性或潜在致癌隐患，且交联后的空间网状结构对未反应的交联剂具有包裹作用，去除难度较大。

专利申请CN201611246123.9中公开了一种高效低毒的多元甘醇环氧衍生物交联剂(n＝4、5、6、7、8、9、10、11、12……200)，用该交联剂制备的透明质酸钠凝胶具有优良的性能。但为进一步提高凝胶的体内稳定性，本发明设计了一种分枝型多元甘醇环氧衍生物，其作为交联剂制备透明质酸钠凝胶除具有凝胶柔软、黏弹性好、毒性低、产品均一性等优点外，该凝胶具有更佳的稳定性。

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明提供一种结构新颖的分枝型多元甘醇环氧衍生物及交联的透明质酸凝胶及其制备和应用。

本发明一方面提供一种分枝型多元甘醇环氧衍生物，其具有如下结构：

其中，A为核心结构，为多元醇基，选自：季戊四醇、寡聚季戊四醇、丙三醇和寡聚丙三醇的残基及其甘油醚基，