[发明专利]用于IDO抑制剂的脒类化合物有效
| 申请号： | 201810651065.0 | 申请日： | 2018-06-22 |
| 公开（公告）号： | CN109111438B | 公开（公告）日： | 2021-11-02 |
| 发明（设计）人： | 王树龙;闵汪洋;陈坤成;贾现强;刘志华;刘希杰;胡远东;赵娜;孙颖慧;田心;张喜全 | 申请（专利权）人： | 正大天晴药业集团股份有限公司;连云港润众制药有限公司 |
| 主分类号： | C07D413/12 | 分类号： | C07D413/12;C07D271/08;C07D261/18;C07D471/04;C07D209/08;C07D239/42;C07D487/04;C07D417/12;A61K31/549;A61K31/433;A61K31/427;A61K31/4245;A61K31/4523 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 用于 ido 抑制剂 化合物 | ||
本申请提供用于IDO抑制剂的脒类化合物，具体涉及新的具有IDO抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法及包含其的药物组合物。本申请还涉及所述化合物或其药学上可接受的盐和包含其的药物组合物治疗IDO介导的免疫抑制疾病中的用途。
相关申请的引用
本申请要求于2017年6月26日向中华人民共和国国家知识产权局提交的申请号为201710497184.0的中国发明专利申请的权益。
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及IDO抑制剂的脒类化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在调控IDO的活性以及治疗由它们介导的疾病和紊乱的用途。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是分解色氨酸的两种重要酶，其在多种肿瘤细胞及周围微环境细胞中表达，通过降解局部组织中的色氨酸，产生色氨酸耗竭环境及升高局部代谢产物犬尿氨酸浓度而影响T细胞的免疫功能，在诱发宿主免疫防御、抑制T细胞免疫和抗肿瘤免疫、诱导母胎免疫耐受和移植物免疫耐受中均发挥重要的代谢性免疫调节作用。
IDO表达或活性的异常增高已被证实与抑郁症、阿尔茨海默病、白内障、癌症等疾病的发病机制密切相关，因此，IDO抑制剂可能成为治疗这些疾病的一种有效方法。尽管国内外有关IDO抑制剂的研究已开展数十年，但目前仍然没有IDO抑制剂作为药物上市。目前已有的IDO抑制剂主要分为以下几个类别：1)竞争性抑制剂，如色氨酸衍生物1-MT；2)非竞争性抑制剂，如苯基咪唑；3)反竞争性抑制剂，如生物碱exiguamine A；4)通过其他作用机制的抑制剂。这几类抑制剂普遍存在抑制效率低下、无法透过细胞膜以及产生吲哚环结构代谢物等问题。20世纪90年代，通过对IDO的底物色氨酸为模板进行结构改造而获得的衍生物1-甲基色氨酸(1-甲基-tryptophan,1-MT)是目前体内外实验中通用的IDO抑制剂，其抑制常数(Ki)为34uM。截至目前，美国New link Genetics公司的NLG919化合物与美国Incyte公司的INCB024360化合物，已经进入了临床试验。
因此，筛选新型IDO抑制剂，并研究其体内活性、药代动力学、治疗作用和不良反应等仍是一个值得探索的领域。
发明内容
本发明提供通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
X选自N或C(R3)；
R1选自苯基或5～10元杂芳基，所述R1被1、2或3个R2取代；
R2选自卤素、羟基、氨基、COOH、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R3选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基或C1-3烷基；
条件之一是，当X选自N，R1选自苯基，且R1被1个R2取代时，R2选自氨基或COOH；
条件之一是，当X选自N，R1选自苯基，且R1被2个R2取代时，其中一个R2选自氨基、羟基、COOH、C2-6烯基或C2-6炔基，另一个R2选自卤素、羟基、氨基、COOH、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
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