[发明专利]低分子量岩藻聚糖硫酸酯在预防和治疗肠炎中的应用

说明书

本发明提供低分子量岩藻聚糖硫酸酯在肠炎治疗中的应用，即通过给予有效量的低分子量岩藻聚糖硫酸酯来预防和治疗抗生素相关性腹泻或艰难梭菌相关性肠道感染和获得性腹泻；从而弥补当下艰难梭菌肠炎预防和治疗制剂的不足。

技术领域

本发明属于天然活性物质应用技术领域，具体涉及一种低分子量岩藻聚糖硫酸酯在预防和治疗肠炎中的应用，即低分子量岩藻聚糖硫酸酯在预防和治疗抗生素相关性腹泻和艰难梭菌(Clostridium difficile)相关性肠道炎症和获得性腹泻的应用。

技术背景

抗生素相关性腹泻(Antibiotic-Associated Diarrhea，AAD)是指在使用抗菌剂之后的良性、自限性腹泻。典型地，这种腹泻未鉴别出病原体，腹泻是由于肠道菌群的组成和功能改变所致。大多数患者响应于支持措施和停用抗生素。长期应用多种抗生素、特别是应用肠道吸收较差或高度胆汁分泌的广谱抗生素，导致肠道菌群的组成和功能发生变化，因此导致抗生素相关性腹泻高发。肠道菌群的组成及功能变化的程度受正常菌群抵抗建群的能力及所用抗生素类型的影响。结肠厌氧性菌群的减少干扰碳水化合物和胆汁酸的代谢，可以发生渗透性或分泌性腹泻，临床表现可以是从轻度腹泻至暴发性肠炎。在大多数AAD病例中，患者具有稀便、轻度肠炎症状，无全身症状。所述腹泻对支持措施和停止应用抗生素迅速作出响应。

艰难梭菌(Clostridium difficile)是一种革兰氏阳性专性厌氧的梭状杆菌，在恶劣的环境下可以形成次极端芽孢。艰难梭菌是肠道内一种重要的机会致病菌，在健康的肠道环境中，艰难梭菌的含量非常少，不会对宿主产生影响。大量服用抗肿瘤药物、免疫抑制剂和广谱抗生素，特别是针对肠杆菌及厌氧菌的抗生素(如氨苄青霉素、头孢菌素、克林霉素等)会造成肠道菌群稳态失衡，从而使得艰难梭菌的拮抗细菌变弱，艰难梭菌大量繁殖。艰难梭菌是抗生素疗法所引起的伪膜性结肠炎的致病菌，并且是引起抗生素相关的腹泻的最主要病原菌之一。而艰难梭菌致病菌株通常产生一种或两种毒素，毒素A是一种强效的肠毒素，而毒素B是一种强效的体外细胞内毒素，但在活体中几乎无活性，除非肠道黏膜上皮已经损伤。纯化的毒素A能使结肠表面上皮间紧密连接松散，并促进毒素B进入上皮细胞。这两种毒素能使Rho蛋白糖基化，阻断细胞传导，导致细胞支架肌动蛋白分解和上皮细胞调亡，从而诱发肠道炎症。艰难梭菌在人体中导致胃肠道感染，从无症状携带至艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)、伪膜性肠炎(PMC)、中毒性巨结肠、结肠穿孔及死亡。

自从2003年以来，由于艰难梭菌毒力的改变，欧洲和北美相继出现了100多次的爆发性流行艰难梭菌感染，致死率迅速上升。艰难梭菌是大约25％的抗生素相关性腹泻的致病因素。艰难梭菌在一般成人中检出率不高，大约2/3的人群感染艰难梭菌后成为无症状携带者，所以由艰难梭菌感染引发肠炎的患者一般都是在出现症状之后才治疗，但是往往这个时候已经形成了顽固性肠炎，不易治愈，并且在治愈之后也很容易复发。艰难梭菌感染在临床上一般采用抗生素(万古霉素和甲硝唑)治疗，但是万古霉素或甲硝唑治疗艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)通过改变正常的保护性肠道菌群而导致恶性循环。结果，经治疗的首次发病患者通常在停止治疗两周内可能复发，并且抗生素会进一步破坏肠道微生态平衡，故艰难梭菌感染复发率较高。考虑到目前抗生素滥用现象十分普遍，且服用广谱抗生素的患者、肿瘤患者和免疫低下的患者，其感染艰难梭菌的危险性会更高。因此，开发非抗生素的预防和治疗艰难梭菌肠道疾病的药物十分重要。

目前已有报道使用益生菌-芽孢杆菌PB6(200680051949.8)、双歧杆菌(200910166898.9)用于治疗和预防艰难梭菌肠道炎症。但是有些益生菌，如非致病性酵母菌和多重乳酸发酵菌等，使用时是否能到达肠道目标位置还不确定，而且免疫缺陷患者需要慎用。

发明内容

本发明提供低分子量岩藻聚糖硫酸酯在肠炎治疗中的应用，即通过给予有效量的低分子量岩藻聚糖硫酸酯来预防和治疗抗生素相关性腹泻或艰难梭菌相关性肠道感染和获得性腹泻；从而弥补当下艰难梭菌肠炎预防和治疗制剂的不足。