[发明专利]滋养细胞侵袭力异常的生物标志物及其应用

说明书

本发明涉及滋养细胞侵袭力异常的生物标志物及其应用，证实miR‑181b普遍差异表达于滋养细胞侵袭力异常的妊娠相关疾病组织中，S1PR1是miR‑181b的直接效应靶基因，通过miR‑181b‑S1PR1通路影响滋养细胞侵袭能力的分子机制的发现，为由滋养细胞侵袭异常引发的妊娠相关疾病的防治提供了新线索和潜在的干预靶标。

技术领域

本发明涉及滋养细胞侵袭力异常的生物标志物及其机理研究，尤其涉及miR-181b及其下游靶基因S1PR1在作为滋养细胞侵袭力异常标志物的应用。

背景技术

滋养细胞的侵袭是胚胎着床和胎盘形成必不可少的过程，这种侵袭和肿瘤细胞的侵袭转移惊人的相似，但不同于肿瘤细胞的是，滋养细胞的侵袭受到精细的调控，具有严格的时空限制。滋养细胞的侵袭力适中，是生理妊娠建立、维持和适时终止的成败关键，而侵袭力失衡则会引发多种妊娠相关疾病，并涉及孕期的各个阶段：侵袭力过弱可导致不孕、流产、早产、胎儿生长受限、子痫前期等病理妊娠；过强又会发生胎盘植入和滋养细胞肿瘤(如：绒癌)等,这些疾病均是威胁母儿生命安危的罪魁祸首之一。据统计，孕早期自然流产的发生率高达2-4％；到中晚孕阶段，早产9.6％、胎儿生长受限5％-10％、子痫前期3％-5％等的发生率都呈现逐年上升态势。因此，从滋养细胞侵袭角度，寻找妊娠相关疾病有效的防治措施刻不容缓。

已发现，滋养细胞侵袭力不仅与氧化应激、低氧、激素等因素相关，且受S1PR1、CsA、CXCL3等基因及MEK、ERK、Wnt等信号通路的调控作用。随着对调控信息研究的深入，一类长度仅22个碱基、在转录后水平负向调控基因表达的小RNA(microRNA又称miRNA)进入研究者的视野。随着miRNA功能认知的增加，其在妊娠相关疾病中的作用与机制也逐渐被揭示。研究发现：miR-210通过调控Ephrin-A3a、Homeobox-A9表达抑制滋养细胞的迁移和侵袭；miR-29b下调MCL1、MMP2、VEGFA、ITGB1表达，影响滋养细胞的侵袭、凋亡和血管生成；miR-195低表达于子痫前期患者胎盘组织，并可以影响ActRIIA表达降低滋养细胞侵袭力。

然而纵观现有的研究，均是从单一疾病(如：子痫前期、胎儿生长受限等)出发评估miRNA与滋养细胞侵袭力的相关性，缺乏对该类妊娠相关疾病的全面分析。如果能集合多种滋养细胞侵袭力异常的疾病，全面筛选与其相关的miRNA，不仅可以增加对胚胎着床、胎盘形成的了解，还可为自然流产、子痫前期、胎儿生长受限及绒癌等疾病的防治提供新的靶标，故成为我们研究的方向。

发明内容

本发明提供了一种miRNA标志物在制备滋养细胞侵袭力异常相关疾病的诊断试剂中的应用，其特征在于该标志物为miR-181b。

本发明还提供了用于测量miR-181a的表达水平的试剂在制造用于预测对象发生滋养细胞侵袭力异常相关疾病的可能性的试剂盒中的应用，其中如果miR-181a的表达水平相对于正常对照显著升高或者降低，那么认为所述对象发生滋养细胞侵袭力异常相关疾病的可能性增加。

进一步，本发明提供一种滋养细胞侵袭力异常相关疾病的诊断试剂盒，其特征在于该试剂盒含有检测miR-181b的试剂。

优选地，所述疾病选自自然流产、子痫前期、绒癌。

此外，本发明发现miR-181b在制备调节S1PR1表达水平的试剂中的应用，其中使miR-181b过表达的试剂导致S1PR1的表达水平下降，使miR-181b低表达的试剂导致S1PR1的表达水平上升。

进一步地，所述试剂被用于改变滋养细胞侵袭力。

更进一步地，所述试剂被用于治疗滋养细胞侵袭力异常相关疾病。

优选地，所述疾病选自自然流产、子痫前期、胎儿生长受限及绒癌。

本发明具有以下积极效果：