[发明专利]一种2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种具有式Ⅰ所示结构的2‑炔丙巯基‑5‑氰基嘧啶类衍生物，本发明所述的2‑炔丙巯基‑5‑氰基嘧啶类衍生物对DCN1‑UBC12蛋白‑蛋白相互作用较临床上已使用的抗肿瘤药物5‑氟尿嘧啶有更好的抑制作用。根据实施例的记载，所述2‑炔丙巯基‑5‑氰基嘧啶类衍生物对DCN1‑UBC12蛋白‑蛋白相互作用具有较好的抑制活性。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤是严重危害人类健康而又难以克服的疾病，目前已经上市的抗肿瘤药物也有很多，但这些药物中还是存在一些问题，比如毒性大、靶向性弱以及容易产生耐药性等。因此，新型抗肿瘤药物的研发显得尤为重要。

泛素化修饰参与蛋白质翻译后修饰从而调节细胞过程。研究表明，泛素化过程异常常能引发多种疾病，如帕金森病、阿尔茨海默症以及直肠癌、乳腺癌等多种的人类疾病。与泛素化修饰相类似的Neddylation修饰，是经过一系列酶促反应，来完成蛋白质修饰，进而调节细胞活动。Neddylation过程与肿瘤、免疫系统相关疾病有密切的关系，比如代谢综合征、肝癌、肺癌、胃癌等。在Neddylation调控过程中，其E3连接酶的DCN1在疾病发生发展过程中亦发挥重要的作用。而在结构上，DCN1中包含有一个UBA domain，可与E2偶联酶UBC12形成复合物，进而修饰Neddylation下游底物。因此，设计开发具有高生物活性、高选择性、低毒副作用的DCN1-UBC12蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂已成为药物研究的热点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有高生物活性、高选择性、低毒副作用的DCN1-UBC12蛋白-蛋白相互作用的2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物，具有式Ⅰ所示结构：

式Ⅰ中，R₁为

R₂为

优选的，所述R₁为

所述R₂为

优选的，所述2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物为

本发明还提供了所述2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将氰基乙酸乙酯、硫脲、R₂-CHO、碱试剂和溶剂Ⅰ混合，发生环合反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；

将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、溴丙炔、三氯氧磷和溶剂Ⅱ混合，发生取代反应Ⅰ，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；

将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、R₁-H和溶剂Ⅲ混合，发生取代反应Ⅱ，得到2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物；

优选的，所述环合反应的温度为0～90℃，所述环合反应的时间为11～13小时。

优选的，所述取代反应Ⅰ的温度为0～90℃，所述取代反应Ⅰ的时间为5～7小时。

优选的，所述取代反应Ⅱ的温度为0～90℃，所述取代反应Ⅱ的时间为9～11小时。

优选的，所述溶剂Ⅰ、溶剂Ⅱ和溶剂Ⅲ独立地为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环和水中的一种或几种。