[发明专利]桧木醇的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体而言，涉及桧木醇的制备方法。所述方法包括使用三正丙胺、冰乙酸、水作为反应试剂，由7,7‑二氯‑3‑异丙基双环[3.2.0]庚‑2‑烯‑6‑酮(化合物式2表示)发生扩环反应的步骤。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体而言，涉及桧木醇的制备方法。

背景技术

桧木醇(Hinokitiol)(化学式1表示)是一种具有卓酚酮骨架的单萜类的天然化合物，属托酚酮族化合物，具有良好的抗菌性、保湿性和害虫忌避效果，是高安全性的植物成分，可做为抗菌、防虫剂，是台湾扁柏精油的主要成分，具有较为广泛的生物活性，有强力的杀菌能力，对一般细菌的最小抑菌浓度为10-100ppm，气味芬芳而效果良好，能杀死空气中细菌、微菌、防止害虫侵害人体、抑制人类病源菌。目前已经用于生产沐浴露、化妆品、医药、农业等产品。

【化学式1】

通过对文献的检索，专利JP5133901B(1970年申请)公开了通过异丙基环戊二烯制备桧木醇的方法，具体路线如下：

现有的文献报道制备桧木醇的合成过程最后一步多数使用含有碱的混合溶剂，通过分解中间体7,7-二氯-3-异丙基双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(化合物式2所示)制备桧木醇。可能的反应机理如下：

已知的有乙酸-乙酸钠-水体系、乙酸-氢氧化钠体系、乙酸-氢氧化钠-水体系、乙酸-氢氧化钠-乙酸-甲苯体系，另有日本旭化成公司的冰乙酸-三乙胺-叔丁醇-水体系。一般认为这种分解是通过碱从乙烯酮加成物上夺取氯开始的。通过实验研究发现，乙酸-乙酸钠或氢氧化钠反应体系反应时间太长，由于长时间的回流，搅拌浆周围以及反应釜壁均存在大量的黑色高分子副产物，经GC确认非桧木醇，从而造成收率偏低，并且大量的黑色物质的存在造成产品后处理分层难度增大，不利于大规模产业化。冰乙酸-三乙胺-叔丁醇-水体系反应时间较快，即使是采用长时间滴加三乙胺，实验发现仍有部分高沸点副产物的存在，并且与目标产物接近，较难分离，虽然亲水溶剂叔丁醇的存在大大减少了内酯副产物，但给后处理冰乙酸和叔丁醇的混合溶剂的回收带来了麻烦，另外后处理采用盐酸中和，水相中三乙胺的蒸馏回收仍存在三乙胺水中溶解度大、与水共沸等问题。

发明内容

本发明的目的在于，在现有技术的基础上，通过改进，找到更优的制备桧木醇的扩环方法。

发明人意外的发现，不加叔丁醇，采用三正丙胺替代三乙胺制备桧木醇，在特定的条件下能够获得高品质的桧木醇。主要是通过以下技术方案实现的：其包括使用三正丙胺、冰乙酸、水作为反应试剂，由7,7-二氯-3-异丙基双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(化合物式2表示)发生扩环反应的步骤。

【化学式2】

本发明所述反应中不加入亲水性溶剂叔丁醇。

本发明所述反应中反应温度为50～140℃，优选90～110℃。

本发明所述的方法还进一步包括异丙醚重结晶步骤。

本发明所述的合成方法，该方法包括由三正丙胺夺取乙烯酮加成物上的氯原子扩环生成桧木醇粗品，反应结束后采用乙酸乙酯萃取，水相中三正丙胺采用加碱分层进行回收套用。其特征在于，扩环反应中不加入亲水性溶剂叔丁醇，采用三正丙胺为反应溶剂，反应温度50～140℃，反应温度采用后处理采用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏后，异丙醚重结晶，得到高纯度的桧木醇成品。

本发明所述的方法，该方法具体包括如下步骤：

a)将乙烯酮加成物与冰乙酸和水混合；

b)氮气保护下升温至50～140℃，向上述溶液中开始滴加或分次加入三正丙胺；