[发明专利]全人源的抗LAG-3抗体及其应用

说明书

本发明涉及特异性结合LAG‑3的新型抗体和抗体片段以及含有所述抗体或抗体片段的组合物。此外，本发明涉及编码所述抗体或其抗体片段的核酸及包含其的宿主细胞，以及其治疗和诊断用途。

技术领域

本发明涉及特异性结合LAG-3的新型抗体和抗体片段以及含有所述抗体或抗体片段的组合物。此外，本发明涉及编码所述抗体或其抗体片段的核酸及包含其的宿主细胞，以及相关用途。此外，本发明涉及这些抗体和抗体片段的治疗和诊断用途。特别地，本发明涉及这些抗体和抗体片段与其它疗法，例如治疗方式或治疗剂，例如抗PD-1或抗PD-L1抗体的联合治疗。

背景技术

淋巴细胞激活基因3(LAG-3)，也称为CD223，是由LAG3基因在人体中编码的I型跨膜蛋白。LAG-3的分子性质和生物学功能已经有充分的表征和描述，参见例如Sierro等人，Expert Opin Ther Targets(2011)15(1)：91-101。LAG-3是一种CD4样蛋白，在T细胞(特别是活化的T细胞)、自然杀伤细胞、B细胞和浆细胞样树突状细胞表面表达。已显示LAG-3是负共刺激受体，即抑制性受体。

已经提出，LAG-3与MHC II类分子的结合在下调CD4+T淋巴细胞的抗原依赖性刺激中起作用(Huard等，(1994)Eur.J.Immunol.24：3216-3221)。还认为LAG3和II类MHC之间的相互作用在调节树突细胞功能中起作用(Andreae等人.J Immunol 168:3874-3880,2002)。近期的临床前研究也已经记录了LAG-3在CD8 T-细胞耗竭中的作用(Blackburn等人.NatImmunol 10:29-37,2009)。

研究表明，慢性病毒感染后耗尽的CD8+T细胞表达多种抑制性受体(如PD-1，CD160和2B4)。LAG-3在LCMV感染后以高水平表达，并且显示阻断PD-1/PD-L1途径与阻断LAG-3显著降低慢性感染小鼠中的病毒载量(Blackburn等人，Nat Immunol(2009)10：29-37)。还显示PD-1/PD-L1途径和LAG-3阻断剂的联合抑制提供了抗肿瘤功效(Jing等人，Journal forImmunoTherapy of Cancer(2015)3：2)。

鉴于LAG-3的上述重要作用，需要开发调节其活性的新的抗LAG-3抗体，特别是全人源抗体。这类抗体能够更好地用于治疗肿瘤以及其它疾病如感染。此外，也希望获得能够与其他疗法(例如治疗剂，例如抗PD-1或抗PD-L1抗体)联合用于治疗肿瘤或者感染的新抗LAG-3抗体。

发明概述

本发明提供了全人源的抗人LAG-3抗体及其编码基因与应用。通过基因工程手段和酵母表面展示技术，本发明人从展示在酵母表面的人抗体库中筛选出抗人LAG-3的全人源抗体，在此基础上进一步获得经亲合力成熟的高亲合力抗人LAG-3抗体。本发明的全人源抗体分子能够有效地阻断LAG-3与主要组织相容性(MHC)II类分子的结合，结合激活的人CD4+ T细胞上表达的LAG-3，并且在体内施用时抑制肿瘤生长，尤其是在与抗PD-1抗体联用时，抑瘤效果尤为显著。因此，本发明的抗体可以用于多种用途，包括但不限于检测LAG-3蛋白和在携带肿瘤的受试者中抑制肿瘤生长。

因此，一个方面，本发明提供特异性地结合LAG-3(优选人LAG-3蛋白质)的抗体或其抗原结合片段。

在一个实施方案中，本发明特异性结合人LAG-3的抗体或其抗原结合片段包含：

(i)如SEQ ID NO:33或34所示的重链可变区的3个互补决定区HCDR，以及如SEQ IDNO:39所示的轻链可变区的3个互补决定区LCDR，或者

(ii)如SEQ ID NO:35或36所示的重链可变区的3个互补决定区HCDR，以及如SEQID NO:40或41所示的轻链可变区的3个互补决定区LCDR；或者