[发明专利]包含右旋羟氧吡醋胺的冻干组合物及其制备方法

说明书

本发明提供一种右旋羟氧吡醋胺冻干粉针剂，由右旋羟氧吡醋胺结晶化合物、冻干赋形剂、金属离子螯合剂、pH调节剂和注射用水制备溶液冻干而成。本发明右旋羟氧吡醋胺冻干粉针剂的稳定性好，冻干品复溶性好，冻前溶液外观澄清，冻干粉针剂的澄明度好，杂质含量低，稳定性好，质量可控。本发明采用特定的辅料配比结合特定的冻干工艺，制得的冻干制剂纯度可达到99.0％以上，同时水分可确保小于2.5％以下。本发明制备方法简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及包含右旋羟氧吡醋胺冻干组合物，具体涉及一种以右旋羟氧吡醋胺为活性成分的冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

癫痫(Epilepsy)，或称脑痫、羊痫，是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征。据统计，我国癫痫的发病率约23/10万/年左右，患病率为3.5-4.8‰。癫痫发作会引发一系列症状，痉挛是典型的癫痫症状之一，包括肢体重复运动、不正常行为和伴有意识丧失的全身抽搐等，甚至造成机体损伤或死亡。癫痫的治疗包括药物治疗、手术治疗、物理治疗和心理治疗等多种方法，其中药物治疗是目前最常用、最重要的手段。目前临床上用于癫痫的治疗药物包括卡马西平(Carbamazepine)、丙戊酸钠(Depakene)、苯妥英钠(Dilantin)等，但这些药物通常具有着非常明显的副作用，长期服用对身体照成较大的影响，甚至在一小部分用药患者中可能引发自杀想法或行为。研究表明，羟氧吡醋胺右旋体(右旋羟氧吡醋胺，CAS68252-28-8)在抗癫痫领域有特殊的生物学活性，并且其毒性低，药物安全范围大，有望成为现有的高毒性抗癫痫类药物的替代品。目前右旋羟氧吡醋胺还处于药物研究开发阶段，没有右旋羟氧吡醋胺制剂上市销售。众所周知，对于癫痫患者的治疗临床上多采用滴注给药的方法，药效更迅速，作用更可靠；注射液产品虽为滴注给药，但其以液体形式存在，而右旋羟氧吡醋胺分子内含有酰胺键，可水解成羧酸及氨或胺，酸、碱、热均可加速其水解，因此液体制剂形式与冻干固体制剂形式相比明显不具有优势，而且冻干制剂更便于贮存和运输。在研究右旋羟氧吡醋胺冻干制剂过程中，发明人发现制备得到的冻干制剂产品经常出现含水量高、有关物质偏高、质量不够稳定的情形。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，根据本发明的第一方面，本发明的目的在于提供一种包含右旋羟氧吡醋胺冻干组合物用于癫痫的预防或治疗，具体为一种以右旋羟氧吡醋胺为活性成分的冻干粉针剂，该制剂具有含水量少，稳定好，可长期贮存的特点。除特殊说明外，本发明所述百分比为重量百分比，所述份数均为重量份。

本发明的目的是这样实现的：

一种以右旋羟氧吡醋胺为活性成分的冻干粉针剂，由右旋羟氧吡醋胺、冻干赋形剂、金属离子螯合剂、pH调节剂和注射用水制备溶液冻干而成，其特征在于，所述右旋羟氧吡醋胺为一种右旋羟氧吡醋胺结晶化合物；所述的右旋羟氧吡醋胺结晶化合物用X粉末衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X粉末衍射在2θ为12.65、16.62、17.53、19.40、20.65、21.02、22.18、23.46、25.33、26.02、26.50、30.24、30.95处有衍射峰。

在某些实施方案中，本发明所述的右旋羟氧吡醋胺结晶化合物采用如下方法制备：用丙二醇将右旋羟氧吡醋胺原料以浓度20mg/mL-35mg/mL溶解，加盖密封，在温度为20-30℃以200-350r/min的速度搅拌20-25h，过滤，将滤液静置挥发结晶，收集晶体，在温度为60-75℃，相对湿度为15-30％的条件下干燥4-6h得到所述的右旋羟氧吡醋胺结晶化合物。

在某些实施方案中，本发明所述冻干赋形剂选自甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、甘氨酸、丙氨酸、乳糖、葡萄糖、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、多元醇肌醇、白蛋白、明胶中的一种或几种组合；所述的右旋羟氧吡醋胺与冻干赋形剂的质量比为1～5∶1～3。

在某些实施方案中，本发明所述的金属离子螯合剂选自依地酸钠钙、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸、酒石酸、葡萄糖酸中的一种或几种；金属离子螯合剂用量由本领域普通技术人员根据实际情况确定。