[发明专利]一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法

说明书

本发明涉及一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法。具体方法为：高分子量玻璃酸钠加入到氢氧化钠溶液和BDDE混合液中，混合均匀，水浴形成交联透明质酸钠凝胶，再经透析、颗粒分级、灌装灭菌制得。该方法可采用高分子量玻璃酸钠进行交联，混合时间短，混合过程温度稳定，所制得的产品稳定性好，受污染风险低，经过技术指标检测，产品溶胀度低，显著提高了产品的抗体外酶解能力，粘弹性高，塑型性能好。

技术领域

本发明属于医学美容和生物医疗技术领域，尤其涉及一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法

背景技术

医用交联透明质酸钠是一种具有良好生物相容性的多糖类生物材料，并且在医学美容和生物医疗技术领域有着广泛的应用，医用交联透明质酸钠凝胶在体内具有清晰安全的代谢路径，目前的市场上的医用交联透明质酸钠凝胶存在如下缺陷：经过检测发现产品溶胀度高，抗体外酶解能力较弱，从而导致产品在体内留存时间短。

目前常规的医用交联透明质酸钠凝胶制备流程为：交联反应→透析→颗粒分级→灌装灭菌，玻璃酸钠原料分子量为120-140万道尔顿，玻璃酸钠溶于1％氢氧化钠和BDDE混合液中，搅拌机搅拌混合时间不少于1小时，混合均匀后，在40-50℃水浴锅中水浴2-8小时。完成后凝胶切割成块状，并在透析液中透析至所需重量，再通过筛网过筛至所需颗粒大小，并于润滑剂按一定比例混合，灌装灭菌，用于临床使用。常规生产医用交联透明质酸钠凝胶生产后，经过检测发现产品溶胀度高，抗体外酶解能力较弱，从而导致产品在体内留存时间短。

中国发明申请公开号CN104774337A提供了一种含有琼脂糖微球的交联透明质酸钠凝胶产品及其制备方法中，通过加入琼脂糖微球形成含有琼脂糖微球的交联透明质酸钠凝胶产品，来降低注射后的降解速率从而延长体内留存时间。该发明因为使用琼脂糖微球颗粒而使得成本也相应增加，方法较为繁琐，人工成本高。另外数据量不足以说明琼脂糖微球与透明质酸钠凝胶的交联产品有良好的生物相容性避免排异反应。

发明内容

本发明的目的在于提高一种医用交联透明质酸钠凝胶，使得发明的凝胶产品在体内代谢周期更长，节约消费者的使用成本。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)交联反应：将玻璃酸钠原料加入到1％氢氧化钠和BDDE混合液中，混合机采用公自转混合机，设定公转自转转速，混合时间，至完全溶解，静置，并将混合完成的凝胶放置在30-50℃水浴中，水浴时间2-16小时，并将其切割成合适大小的凝胶块，备用；

(2)透析液配制：配制含有氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠的透析液，备用。

(3)透析：将上述步骤(1)完成的凝胶块，用步骤(2)配制的透析液进行循环透析，过程中更换透析液，达到所需的凝胶重量；

(4)颗粒分级：将步骤(3)所得的凝胶通过烧结网，制成粒径不大于1mm的凝胶颗粒，备用；

(5)润滑剂配制：制备含有透明质酸钠的润滑剂，备用；

(6)灌装灭菌：将步骤(4)所制得的凝胶颗粒和步骤(5)所制得的润滑剂按一定比例混合后，灌装至预灌封注射器中，湿热灭菌。

在本发明的一个优选实施中，所述步骤(1)中，所述玻璃酸钠原料为发酵法制备的玻璃酸钠原料。

在本发明的一个优选实施中，所述步骤(1)中，所述玻璃酸钠原料分子量150-200万道尔顿。

在本发明的一个优选实施中，所述步骤(1)中，转速设置，公转参数400-800转/分钟，自转参数200-400转/分钟。

在本发明的一个优选实施中，所述步骤(1)中，所述混合时间为20-40分钟。