[发明专利]一种新型双重脑靶向脂质材料及其在药物传递系统的应用

说明书

本发明公开了一种新型脂质材料，用于延长循环时间以及增加药物靶向传递至脑部。所述的新型脂质材料以聚乙二醇为桥连，一侧连接胆固醇，一侧连接葡萄糖和维生素C，弥补单一葡萄糖或维生素C修饰的脂质体靶向能力的不足，实现跨血‑脑、血‑脑脊液双重屏障的转运，以提高药物的脑靶向性，增加药物的中枢浓度。该新型脂质材料可用于脂质体、纳米粒、胶束等在内的不同剂型，所制成的载紫杉醇脂质体具有明显的脑靶向功能，拥有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种新型脂质材料及其在药物传递系统中的应用，具有延长体内循环和双重脑部靶向药物传递的功能，包括该材料的制备，及其作为药物载体在药物传递中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

据统计，全球约有1/5的人口患有不同种类和程度的中枢神经系统（CNS）疾病，这些疾病包括脑肿瘤、急性或慢性疼痛综合症、癫痫、脑炎、脑缺血以及神经衰退性疾病（如：阿尔茨海默症、帕金森氏症等）。随着世界人口的老龄化，这一趋势将会更加严重，并且会对人类的健康造成严重的影响。脑屏障是血-脑屏障、血-脑脊液屏障和脑脊液-脑屏障的总称，作为血液与中枢神经系统之间的调节界面，对维持中枢神经系统内的环境恒定有至关重要的作用，在保护中枢神经系统免受外来有害物质影响的同时，也阻止了药物进入中枢神经系统。据统计，几乎所有大分子和98％以上的小分子药物都难以透过脑屏障进入中枢神经系统，这使得对CNS有效的药物很难进入CNS病灶部位并呈现有效的药物浓度从而达到治疗效果。

随着对脑靶向给药系统的深入研究，以脑屏障上载体为靶点的载体介导转运系统（CMT）成为广大研究者关注的热点。虽然脑屏障可以有效的阻挡外来有毒物质等进入中枢神经系统，但是却能使营养物质、维生素或激素等转运通过脑屏障进入脑中。脑屏障上丰富的CMT为这些物质进入中枢神经系统提供了有效通路，从而维持大脑正常的生理活动，同时，也为药物透过脑屏障提供了潜在的有效通路。因此对跨脑屏障给药方式的研究已经成为治疗CNS疾病的关键。研究表明，这些特异性转运蛋白具有较高的选择性，通常特定的载体蛋白只能转运特定的底物。其中己糖转运系统GLUT₁和维生素C转运系统SVCT₂被认为是最为有效的转运系统，GLUT₁主要负责跨血脑屏障转运，而SVCT₂则主要分布在血-脑脊液屏障的脉络丛处。

葡萄糖是哺乳动物细胞的主要能源来源之一，大脑尽管只有体重的2%，却占据了约人体消耗葡萄糖总量的30%。研究显示，血脑屏障上葡萄糖转运蛋白（GLUT₁）数量很多，大约每个脑血管内皮细胞含有6×10⁶个GLUT₁分子，是血-脑屏障上所有转运蛋白中数量最多的。GLUT₁一级结构显示，它有12个跨膜螺旋结构，形成了贯穿双层脂质膜的亲水性的通道，允许D-葡萄糖和其他己糖通过。在血-脑屏障上高度表达的GLUT₁转运效率非常高，其每分钟转运的葡萄糖质量是自身质量的十倍，因此成为目前脑靶向药物修饰时经常考虑的靶点。研究发现，当葡萄糖6位与药物连接时，其与GLUT₁的亲和力最强，说明药物与6位羟基连接能够最大程度的保留葡萄糖与GLUT₁的亲和活性。葡萄糖修饰后的CNS类药物或脂质体，其在脑内的分布都得到明显提高，这些结果都表明以葡萄糖为载体、GLUT₁为靶点是脑靶向药物设计的有效手段。